海外医薬品情報2015

アムジェンが2013年8月に子会社としたオニキスのプロテアソーム阻害薬kyprolis®（カイプロリス®、ews一般名：カルフィルゾミブ）が第3相試験（ENDEAVOR試験）の中間解析において、主要評価項目（無増悪生存期間：PFS）を達成した。ENDEAVOR試験は、多発性骨髄腫患者を対象として、カイプロリス®とベルケイド®（一般名：ボルテゾミブ）を直接比較した最初の試験で、929例を対象としている。低用量デキサメタゾンとカイプロリス®あるいはベルケイド®の併用を検討したところ、主要評価項目であるPFS中央値は、カイプロリス®群で18.7ヵ月、ベルケイド®群で9.4ヵ月であった（HR=0.53、95％CI；0.44-0.65）。副次評価項目の奏効率でもカイプロリス®群が有意に高かった。生存期間中央値は現在未到達で、試験は継続中である。 カイプロリス®は米国において2012 年 7 月20 日に、「 ボルテゾミブ および免疫調節薬（IMiD）を含む 2 回以上の前治療歴があり直近の治療期間中または治療後 60 日以内に疾患が進行した多発性骨髄腫患者の治療薬」としてFDAから迅速承認されている（➜ per news ）。また、わが国では、小野薬品がオニキス社とライセンス契約を締結し、カイプロリス®の多発性骨髄腫を対象とした臨床試験を実施している。 [参考] 武田薬品の主力製品のなかで最も成長を期待されているベルケイドの売上高は2014年3月期に30%増加して950億円となった。しかし、欧州を中心に米国外でベルケイドを販売するジョンソン&ジョンソンが2014年12月期に計上した売上高は16億ドル（1900億円）で横ばいだった。カイプロリスのENDEAVOR試験の成功により、ベルケイドの成長に限界が見えてきた。一方、武田薬品の米国子会社ミレニアムはベルケイドの後継品として、経口投与が可能なプロテアソーム阻害薬イクサゾミブ（ixazomib：MLN9708）を開発中。➔ par library 「武田薬品」

1 月 20 日発表のジョンソン＆ジョンソン（ J&J ）を皮切りにバイエル（ 2 月 26 日）で出そろったグローバル製薬企業大手 12 社の 2014 年決算を集計した。ファイザーの医療用医薬品事業（ 462 億ドル）は前年比 4 ％減少となったが首位にとどまった。主力品の神経因性疼痛治療薬リリカ（ 52 億ドル、 6200 億円）とワクチン製剤プレブナー（ 49 億ドル）がともに 12 ％増、合計で 11 億ドルの増収をもたらした。一方で、アムジェンとのリウマチ治療薬エンブレル、ベーリンガー・インゲルハイムとの COPD 治療薬スピリーバなどの「提携収入」が 64 ％（ 17 億ドル）減少した。 2014 年は、業界最大のディテール部隊を擁してシェア・オブ・ボイス（ SOV ）による販売促進で市場を席巻してきた「ファイザー・モデル」終焉の年として記憶されるのかもしれない。 　 2 位ノバルティスの医療用医薬品 414 億ドル（ほぼ５兆円）は横ばいだった。ノバルティスは従来から US ドルでの決算だが３位のロシュは自国通貨で決算している。スイスフラン建ての実績はわずかながら１％の増収だったが上記グラフではドル換算のため、 8 ％の減少となっている。医療用医薬品売上高の伸び率を示した下記グラフではドル換算をせず、各社決算発表の実績数値を用いた。 J&J （ +14.9 ％）、バイエル（ +7.7 ％）、アッヴィー（ +6.2 ％）が突出した。 J&J は、最大製品のレミケード（ 68 億ドル）はほぼ横ばい（ +3 ％）だったが、 C 型肝炎治療薬オリシオ／ソバリアードが実質初年度から 23 億ドル（ 2700 億円）を売上げて大幅増収をもたらした。バイエルは抗凝固薬イグザレルトが 77 ％増加して 17 億ユーロ（ 2100 億円）となった。イグザレルトは J&J が米国で販売しており、 2014 年は 76 ％増 15 億ドル（ 1800 億円）を計上している。アッヴィーの最大製品はグローバル医薬品市場の最大製品でもあるリウマチ治療薬ヒュミラである。 2014 年は 17 ％増加して 124 億ドル（ 1 兆 4800 億円）となった。

Eli Lillyが開発中のヤヌスキナーゼ（JAK）1/2阻害薬baricitinibが、関節リウマチ（RA）を対象とした第3相RA-BUILD試験においてプラセボに比較して統計学的に有意な改善を示した。 RA-BUILD試験は、従来の抗リウマチ薬（cDMARDs）に効果不十分の中等度から重度のRA患者対象とした試験で、648例が登録された。主要評価項目の「投与後12週におけるACR20反応率」でbaricitinib群のプラセボ群に対する優越性が示された。 baricitinbの第3相試験は4本がすでに行われており、最近、さらに1本の試験が中国で開始された。4本の試験は2015年末までに完了する予定である。RAのほか、乾癬および糖尿病性腎症の第2相試験が行われている。　 JAK阻害薬としては、ファイザーが開発したトファシチニブ（商品名：ゼルヤンツ）が2013年に発売されている。baricitimabのRA-BUILD試験では、ゼルヤンツの開発段階で問題となった日和見感染および消化管穿孔についてはみられず、投与患者1例に結核が報告されている。有害事象に関して、今後発表される臨床試験の結果が注目される。

　独メルクの医薬品部門メルクセローノとSysmex Inostics（ドイツ、ハンブルグ）は、初のリキッド・バイオプシーによるRASバイオマーカー検査センターを開設した。両社は、2014年6月に（転移性）結腸・直腸癌の血液バイオマーカー RAS変異診断法の開発および商品化に関する契約を締結している。リキッド・バイオプシーのRASバイオマーカー検査は、結腸・直腸癌の個別化治療の推進に寄与するものと期待されている。 　今回、リキッド・バイオプシー検査センターが開設されたのは、スペイン、バルセロナのVall d’Hebron癌研究所内である。今後数ヵ月以内に、リキッド・バイオプシーによるRASバイオマーカー検査のECにおける承認（CE mark）が実現されると予測されており、そうなれば、2015年中にはオーストリア、フランス、ドイツ、イタリア、英国など、多くの臨床検査施設で使用されるようになる。 ［参考］ 　リキッド・バイオプシーとは、手術による組織の摘出や、生検（バイオプシー）を行わずに、循環血液中に存在する癌細胞由来のDNAや、癌細胞を検査する方法で、侵襲性が低く簡便なことが利点である。検査結果が得られるまでの期間は2～3日に短縮されると期待される。 　K-ras遺伝子変異陰性（野生型）の大腸がんに対する治療薬としてEGFR阻害剤Erbituxを販売するブリストルマイヤーズは米国を中心に2014年に７億ドル（800億円）を売上げた。独メルクは米国外で販売しており、2013年の売上高は９億ユーロ（1200億円）だった。

　FDAはエーザイの分子標的薬レンバチニブ（lenvatinib：商品名レンビマLENVIMA）を「放射性ヨウ素治療抵抗性分化型甲状腺癌」（RR-DTC）の治療薬として承認した。優先審査（8ｹ月）のユーザーフィー・ゴール4月4日をさらに約2ヵ月前倒ししての早期承認となった。本剤は、VEGFR2とのX線結晶構造解析から新たな結合様式（Type V）を有することが確認された最初の薬剤で、素早く強力なキナーゼ阻害作用を示すことが確認されている。 　レンビマは経口投与が可能であり、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）のVEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）、VEGFR3（FLT4）をはじめ、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）のFGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、および血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）のPDGFRα、KIT、RETなどの、腫瘍血管新生あるいは腫瘍悪性化に関与する受容体型チロシンキナーゼ（RTK）に対する選択的阻害活性を有している。 　米国では62,980人が甲状腺癌と診断され、2014年には1,890人が死亡している。レンビマの承認は、RR-DTC患者を対象とした第3相SELECT試験の結果を根拠としている。392例の進行性RR-DTCを対象としたSELECT試験では、PFS中央値はプラセボ群3.6ヵ月vsレンビマ群18.3ヵ月（p<0.001）、奏効率はプラセボ群1.5％vsレンビマ群64.8％（p<0.001）で、さらにレンビマ群では4例（1.5％）のCR（complete remission、寛解）が確認された。FiercePharmaによると、レンビマは2020年には10億ドル超のブロックバスター製品になると期待されている。 ［参考］ 　日本では、2014年6月に甲状腺癌の適応で申請されている。また、肝細胞癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌などを対象とした臨床試験が進行中である。

　FDAは、ファイザーのCDK4/6阻害剤パルボシクリブ（palbociclib、商品名：イブランスIBRANCE）を加速承認した。「エストロゲン受容体陽性（ER＋）・HER2陰性（HER2－）の閉経後進行乳癌の転移例に対する、レトロゾールとの併用による1次治療」としての承認である。 　承認は、第3相PALOMA-1試験の結果が根拠となっている。この試験では、全身治療歴のないER＋HER2－閉経後進行乳癌患者を対象として「イブランスとレトロゾールの併用」と「レトロゾール単独」を比較した。PFS中央値は、併用群では20.2ヵ月で、単独群（10.2ヵ月）の2倍に延長された。奏効率は併用群55.4％、単独群39.4％であった。 （参考）イブランスの米国での承認までの経緯： 　2013年4月にFDAのBT指定を受け、2014年8月にNDAを提出、10月に優先審査品目に指定されていた。処方薬ユーザーフィー法（PDUFA）に基づくFDA審査期限の2015年4月13日から75日前倒しでの承認となった。

ロシュが開発中の免疫チェックポイント阻害剤MPDL3280A［抗programmed death-ligand 1（PD-L1）抗体］が、FDAから非小細胞肺癌（NSCLC）についてブレークスルー治療（BT）の指定を受けた。2014年5月には膀胱癌についてもBT指定を受けている。MPDL3280Aは、PD-L1腫瘍細胞と腫瘍浸潤免疫細胞上に発現しているPD-L1を標的としたモノクローナル抗体である。MPDL3280AがPD-L1を阻害することによりT細胞が活性化され、腫瘍細胞を効率的に検出し攻撃する能力を取り戻す。 今回のBT指定の対象は「白金錯体化合物の化学療法を施行中、または施行後に病勢が進行」した、PD-L1陽性のNSCLC患者である。EGFR遺伝子変異陽性またはALK陽性の場合は、適切な分子標的薬の治療を受けていることが条件となる。また、今回のBT指定は、MPDL3280Aの早期臨床試験の成績に基づいている。 [参考] 免疫チェックポイント阻害剤が抗がん剤開発の主流となってきた。世界で初めて昨年（2014年）7月に日本で承認された小野薬品／BMSのオプジーボ（Opdivo）、続いて米国FDAが9月に承認したMSD（米国メルク）のキートルーダ（Keytruda）はいずれもPD-1受容体に対する抗体医薬、またいずれも悪性黒色腫治療薬としての承認だった。ロシュのMPDL3280Aも免疫チェックポイントのPD-1を標的とするが抗受容体抗体ではなく、リガンドであるPD-L1を標的とする。同様の抗PD-L1抗体であるMEDI4736を開発するアストラゼネカもNSCLC治療薬として昨年5月にP3試験を開始している。