海外医薬品情報2015

第一三共は、抗TROP2 ADC 藥DS-1062 と免疫チェックポイント阻害剤抗PD-1 抗体キイトルーダ (一般名：ペムブロリズマブ)との併用療法を評価する臨床試験の実施に関する契約をMerck & Co., Inc.の子会社と締結した。 本契約に基づき、第一三共は、活性化遺伝子異常の無い進行・転移性非小細胞肺癌患者を対象とした両剤併用の第1 相臨床試験を実施する。本試験は2 つのパートからなり、パート1(用量漸増パート)では、DS-1062 の用量漸増試験で、安全性と忍容性を評価し、最大耐用量と推奨用量を決定する。パート2(用量拡大パート)では、両剤併用の推奨用量での安全性と忍容性を評価し、主要評価項目は両剤併用における最大耐用量、推奨用量での安全性と忍容性、副次評価項目は奏効率等である。

第一三共とアストラゼネカ のエンハーツ (一般名：トラスツズマブ デルクステカン)[DS-8201、HER2 に対する抗体薬物複合体(ADC)]が、FDA よりHER2 陽性の再発・転移性胃癌治療を対象として、画期的治療法(Breakthrough Therapy)の指定(BTD)を受けた。 今回のBTD は、トラスツズマブを含む2 回以上の前治療を受けたHER2 陽性の進行・再発性胃腺癌患者、または胃食道接合部腺癌患者を対象として、日本及び韓国で実施した第2 相DESTINY-Gastric01 試験、並びに日米共同第1 相臨床試験の解析結果に基づくものである。第2 相試験結果は、本年5 月下旬に開催されるASCO 2020 で発表予定である。 エンハーツは、FDA より2017 年8 月にHER2 陽性再発・転移性乳癌治療を対象に、BTD を受けている。

抗体薬物複合体の開発企業Immunomedics, Inc.(Immunomedics)は、FDA が、転移性疾患に対して少なくとも2 回の前治療歴を有する転移性トリプルネガティブ乳癌(mTNBC)の成人患者の治療法として抗Trop-2 ADC 薬TRODELVY (sacituzumab govitecan-hziy)を承認した。TRODELVYはトロポブラスト細胞表面抗原-2 に対するヒト型モノクローナル抗体hRS7 IgG1k (sacituzumab)1 分子に7～8(平均7.6)分子のtopoisomerase 阻害剤SN-38 を結合したリンカー（CL2A）を組み込んだADC 薬である。再発または難治性の転移性TNBC患者の治療法としてFDAによって承認された最初のADC藥であり、FDA によって承認された最初の抗Trop-2 ADC 薬でもある。TRODELVY の承認審査は、FDA の加速承認プログラムにおいて、単一群、多施設、第2 相試験における奏効率(ORR)と奏効期間(DoR)に基づいて、加速承認(Accelerated approval)、Breakthrough Therapy (BT)と優先審査に指定されて承認された。

Seattle Genetics とアステラス製薬が共同開発中のADC薬PADCEV(enfortumab vedotin-ejfv)について、未治療の局所進行性又は転移性尿路上皮癌の第1b/2 相EV-103 試験の最新データを米国臨床腫瘍学会泌尿生殖器癌Symposium(ASCO GU 2020)で口頭発表され、2 月19 日には本効能がFDA からBreakthrough Therapy に指定された。 EV-103 試験では未治療の局所進行性又は転移性尿路上皮癌で、シスプラチンによる化学療法に不適な患者45 人を対象に、PADCEV と抗PD-1 抗体薬ペムブロリズマブとの併用における安全性と有効性を評価した。追跡期間11.5 カ月(中央値)後の解析において、管理可能な安全性プロファイルを持続しており、臨床での有用性も期待できる結果が示された。 追跡期間(中央値：11.5 カ月、範囲：0.7‐19.2 カ月)後の奏効率(ORR)は73.3%(n=33/45)(95%CI：58.1‐85.4)で、そのうち完全奏効(CR)は15.6%(n=7/45)、部分奏効(PR)が57.8%(n=26/45)であった。奏効期間の中央値は未達である(範囲：1.2‐12.9 カ月以上)。解析時点で、ORR 患者33 人のうち18 人(55%)が奏効状態を持続しており、そのうち83.9%が6 カ月間以上、53.7%が12 カ月以上、奏効状態を持続すると推定された(Kaplan-Meier 推定)。無増悪生存期間(PFS)の中央値は12.3 カ月(95%CI：7.98, -)で、12 カ月の全生存率は81.6%(95%CI：62‐91.8)であった。全生存期間(OS)の中央値は未達であった。

EMA は、グラクソ スミスクライン ビーチャム(GSK)が開発中の免疫調節剤、プロテアソーム阻害剤、および抗CD38 抗体による前治療歴を有する、再発または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)患者の治療藥として、belantamab mafodotin(GSK2857916)の販売承認申請(MAA)を加速審査として受領した。EU の加速審査は米国の優先審査に相当する手順で、当局の審査時計が標準審査の210 日から150 日に短縮される。 belantamab mafodotinは、非切断性linker を介して細胞毒性物質auristatin F に結合したヒト化抗B 細胞成熟抗原(BCMA)モノクローナル抗体からなる免疫複合体である。薬物linker 技術は、Seattle Genetics からライセンスされている。モノクローナル抗体は、協和キリンの米子会社BioWa からライセンスされたPOTELLIGENT Technology を使用して生産されている。

01/27 AZN , HER2 inhibitor , ADC , Gastric cancer Phase II DESTINY-Gastric01 trial of Enhertu versus chemotherapy met primary endpoint - objective response rate and key secondary endpoint of overall survival in patients with previously treated HER2-positive metastatic gastric cancer 第一三共が創製し、アストラゼネカと共同開発するHER2標的ADC（抗体薬物複合体）治療薬Enhertuが胃がん効能追加の申請用臨床試験で主要評価項目の客観的有効率（ORR）と二次評価項目とした全生存期間（OS）を達成した。前治療歴のあるHER2陽性、切除不能、転移性の胃および胃食道接合部がん患者を対象とし、化学療法剤と比較した。

01/21 GSK, Anti-CD38 , Multiple myeloma US Food and Drug Administration (FDA) grants priority review of belantamab mafodotin for patients with relapsed or refractory multiple myeloma - with potential to be the first anti-BCMA treatment available to patients グラクソスミスクラインが再発・難治性の多発性硬化症治療薬として開発した、 B細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen） を標的とする抗体薬物複合体（ADC）ベランタマブ・マフォドチンの承認申請をFDAが優先審査に指定した。承認されれば患者に届けられる初めての抗BCMA治療薬となる。

12/20 AstraZeneca , HER2 receptor , Breast cancer Enhertu (trastuzumab deruxtecan) approved in the US for HER2-positive unresectable or metastatic breast cancer following two or more prior anti-HER2 based regimens　（エンヘルツ（Enhertu）がHER2を標的として2種類以上の前治療を経たHER2陽性・切除不能または転移性の乳がん患者を対象として承認された） （参考） 特許満了となったロシュのハーセプチンと化学療法剤を複合体として第一三共が創製し、アストラゼネカと共同開発してきたDS-8201が申請から2か月でFDAの加速承認を取得した。一方、ロシュは2013年に ハーセプチンをADC化したカドサイラの承認を取得しており、2018年売上高は10憶㌦に達した。ロシュのHER2関連薬剤の売上高はハーセプチン70憶㌦、パージェタ28憶㌦とカドサイラ10憶㌦を合計すると1兆円を超える。エンヘルツは2018年にメルクのPD-1阻害薬キートルーダとの併用による乳がんおよび肺がんの適応症取得を目指して共同開発提携を結んでいる。ピーク時にはハーセプチンの7000億円に迫る売上高を達成するとの株式市場ではアナリスト予想もつたえられている。

第一三共とAstraZeneca は、米国FDA が。転移状態にあり2 回以上の抗HER2 ベースのレジメンの治療を受けている、成人女性の切除不能または転移性HER2 陽性乳癌患者の治療薬として、抗HER2 抗体薬物複合体(ADC)のENHERTU® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)を承認したと発表した。本効能は、癌に対する奏効率と奏効持続期間に基づいて迅速プログラムのうちの加速承認により承認された。本効能の承認を継続させるには確認試験で臨床上のベネフィットを証明し、ラベルへの記載を行わなければならない。 FDA の承認は、HER2 陽性転移性乳癌の女性患者184 人を対象に、ENHERTU(5.4 mg/ kg)単剤療法の単一群からなるピボタル第2 相DESTINY-Breast01 試験結果に基づいている。試験結果は、完全奏効率4.3%(n = 8)と部分奏効率56.0%(n = 103)を含む、全奏効率(ORR)60.3%を示した(n = 111; 95%CI：52.9-67.4)。2019 年8 月1 日時点で、奏効期間(DoR)の中央値は14.8 カ月(95%CI：13.8-16.9)であった。さらに、フォローアップの中央値の11.1 カ月において、無増悪生存期間(PFS)の中央値が16.4 カ月((95%CI：12.7-未達)との試験結果がSan Antonio 乳癌シンポジウム(SABCS19)で報告され、同時にNEJM 誌にも掲載された。

Seattle Genetics, Inc.(Seattle Genetics)とアステラス製薬は、両社が共同開発中の抗体-薬物複合体(ADC 薬)enfortumab vedotin とMerck & Co., Inc.(Merck)の抗PD-1 抗体キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)(遺伝子組換え)の併用療法を評価する、前治療歴の無い転移性尿路上皮癌患者を対象とした臨床試験に関して、Merck と提携契約を締結した。 本契約に基づいて、3 社は、Seattle Genetics が実施するグローバルな申請を目的とした国際共同、第3 相臨床試験において資金を共同で出資する。本試験では、未治療の局所進行性または転移性尿路上皮癌患者を対象として、enfortumab vedotin とペムブロリズマブの併用療法による有効性を評価する。3 社は現在、規制当局と協議を行いながら試験計画の最終化を進めており、2020 年前半には試験を開始する予定である。なお、本試験には日本も参加する予定。 Seattle Genetics 社独自の最先端のリンカー技術を用いて、抗nectin-4 モノクローナル抗体に微小管阻害作用を持つ MMAE(monomethyl auristatin E)を結合させた ADC 薬である。本品はアステラス製薬が ADC の標的として同定したさまざまな固形癌に発現する細胞接着分子nectin-4 を標的とする薬剤である。ほぼ全ての尿路上皮癌細胞に発現し、細胞間の接着に関連するタンパク質nectin-4 を標的とするfirst-in-class の ADC 薬である。抗PD-1 抗体または抗 PD-L1 抗体による治療歴があり、かつ、術前または術後の補助化学療法として、あるいは局所進行または転移状態において白金製剤による治療歴のある、局所進行性または転移性尿路上皮癌への適応について、米国FDAに承認申請をしておりFDAによる審査終了目標日（PDUFA date）は 2020 年 3 月 15 日に設定されている。なお、日本では、enfortumab vedotin は承認申請に向けた開発段階にある。

Oct 17 , 2019　 AZN , HER2 inhibitor , Breast cancer Trastuzumab deruxtecan granted FDA Priority Review for treatment of patients with HER2-positive metastatic breast cancer アストラゼネカと第一三共が共同開発するHER2陽性乳がん治療薬トラスツズマブ デルクステカン（DS-8201）の承認申請（BLA）をFDAが優先審査に指定し、審査終了目標は2020年第２四半期に設定された。

ジェネンテックは、FDA が、少なくとも2 つの前治療歴を有する、再発または難治性(R / R)びまん性大細胞型B 細胞リンパ腫(DLBCL)の成人患者の治療に、bendamustine＋RITUXAN (rituximab) (BR)との併用療法によりPOLIVY (polatuzumab vedotin-piiq) を加速承認したと発表した。 POLIVYは、first-in-class の抗CD79b 抗体薬物複合体(ADC)である。CD79b タンパク質は、一部の非ホジキンリンパ腫(NHL)に影響を与える免疫細胞であるB 細胞の大部分に特異的に発現しており、新治療法の開発に有望な標的となっている。POLIVY はCD79b に結合し、抗癌剤の送達を通じてこれらのB 細胞を破壊する。POLIVY は、ロシュがSeattle Genetics のADC 技術を使用して開発しており、現在複数のタイプのNHL の治療について評価中である。 GO29365 試験は、R / R 濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型B 細胞リンパ腫（DLBCL）に対してbendamustine＋RITUXAN(rituximab) (BR), 又はGAZYVA(obinutuzumab)との併用療法により、POLIVY の安全性、忍容性および抗腫瘍活性を評価するグローバル第Ib /2 相、無作為化、臨床試験である。 BR 単独の治療を受けた患者の18%(n=7/40、95%CI：7-33)が完全奏効(CR)を達成したのに対して、POLIVY＋BR 併用療法を受けた患者では、40%が完全奏効を示した(n =16 / 40、95%CI：25〜57)。完全または部分奏効を達成したPOLIVY+ BR で治療を受けた患者の64%(n＝16/25)が少なくとも6 カ月の奏効期間(DOR)を達成したのに対し、BR 単独では30%(n = 3/10)が6 カ月の奏効期間を示した。さらに、POLIVY＋BR 併用療法を受けた患者の48%(n = 12/25)は、BR 単独治療を受けた患者の20%(n = 2/10)と比較して、少なくとも1 年のDOR を示した。

第一三共は、メルクKGaA 及び共同開発パートナーのファイザーと、trastuzumab deruxtecan (DS-8201、HER2に対するADC薬)、アベルマブ(免疫チェックポイント阻害薬)及びメルクKGaA が開発中のDNA損傷応答阻害剤(DDR阻害剤)との併用療法を評価する臨床試験の実施に関する契約を締結した。本契約に基づき、第一三共は、HER2発現またはHER2 変異陽性の固形癌患者を対象に、trastuzumab deruxtecanを含む2剤または3剤併用の第1 相臨床試験を実施する。本試験は3 つのパートから成る。 1) パートA； HER2発現陽性の進行固形癌を対象に、trastuzumab deruxtecanとアベルマブの2 剤併用療法において安全性、忍容性及び有効性を評価する。 2) パートB； HER2発現陽性またはHER2変異のある進行性固形癌を対象にtrastuzumab deruxtecanとDDR阻害剤の2剤併用療法において安全性、忍容性及び有効性を評価する。 3) パートC； HER2発現の進行性固形癌を対象に、trastuzumab deruxtecan、アベルマブ及びDDR 阻害剤の3剤併用療法を評価する。 主要評価項目は最大耐用量、推奨用量及び全奏効率である。欧米及びアジアにおいて約200名の患者を登録する予定である。 Library >  Antibody drug conjugate (ADC)

第一三共が開発中のADC 薬 [Fam-] trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) (米国外の一般名はtrastuzumab deruxtecan)について、重度な前治療歴を有するHER2 発現陽性進行結腸直腸癌のサブグループ患者を対象に評価した、進行中の第1 相試験の最新結果が、ドイツMunich で開催中の欧州臨床腫瘍学会(ESMO 2018)年次集会で報告された(Abstract # 563P)。 今回報告されたのはHER2 発現陽性(IHC ≥1+ または増幅)の前治療を重度に経験してきた評価可能な結腸直腸癌 (CRC) 患者19 人のサブグループ解析の更新データである。全奏功率15.8%( 3 人/19 人)、病勢コントロール率84.2%(16 人/19 人)、奏効期間(DoR)中央値は未達であるが、無増悪生存期間(PFS)中央値は、3.9 カ月(95%CI：2.1, 8.3)であった。これらの患者は、HER2 IHCレベルがゼロの6 人を含め。保存病理組織についての中央検査結果によると、様々なHER2発現レベルを保有していた。

米国第一三共は、抗HER2 ADC 薬DS-8201 とMerck/MSD の免疫チェックポイント阻害薬抗PD-1 抗体キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)との併用療法を評価する臨床試験の実施に関する契約をMerck & Co., Inc./MSD の子会社と締結したと発表した。 本契約に基づき、第一三共は、HER2 発現の乳癌(BC)及び非小細胞肺癌(NSCLC)患者を対象とした両剤併用の第1 相臨床試験を実施する。推奨用量の決定後、T-DM1 前治療歴の有るHER2 陽性進行乳癌患者群(コホート1)、標準療法を受けたHER2 低発現進行BC 患者群(コホート3)、及び抗PD-1/抗PD-L1 抗体の前治療歴の無いHER2 変異陽性の進行NSCLC患者群(コホート4)において、両剤併用の安全性、忍容性及び有効性を評価する予定。主要評価項目は最大耐用量、推奨用量及び奏効率。欧米において約125 人の患者を登録する予定。 LINK » Daiichi Sankyo , Antibody drug conjugate (ADC) , Breast cancer , Lung cancer , Collaboration

FDA は、アストラゼネカとMedImmune が開発中のLUMOXITI(moxetumomab pasudotox-tdfk)を2 回以上の全身療法の前治療歴の有る、再発または難治性(r/r)ヘアリー細胞(毛状細胞)性白血病(HCL)の成人患者の治療薬として承認した。first-in-class の新HCL 治療薬LUMOXITI の承認は、20 年振りである。 LUMOXITIは、短縮型細菌毒素と抗CD22 抗体のCD22 結合部分からなる抗CD22 指向細胞トキシンの融合蛋白で、B 細胞の細胞表層のCD22 に結合して細胞内に内在化し、毒素はタンパク質合成を阻害し、最終的にアポトーシスを誘発する。 LUMOXITI の創薬・研究開発は、国立癌研究所(NCI)によって進められ、以後の開発はMedImmune とNCI と提携契約の下で進められた。官民の科学的パートナーシップが癌治療に重要な進歩をもたらした好例として特記される。 承認申請の根拠となった1053'試験は、上前治療歴の有るr/r HCL 患者におけるmoxetumomab pasudotox 単剤療法の有効性、安全性、免疫原性および薬物動態を評価する、シングルアーム、多施設、第3 相臨床試験である。14 カ国、34 施設の参加の下に80 人の患者を登録して実施された。主要評価項目の完全奏効 (180 日以上の血球数の正常化) 率は30％であった。副次評価項目は、奏効率(ORR)、無再発生存期間(RFS)、無増悪生存期間(PFS)、奏効までの期間(TTR)、安全性、薬物動態および免疫原性能などである。 LINK » AstraZeneca , CD22 , Blood cancer

アステラス製薬とSeattle Genetics が共同開発中の抗体－薬物複合体(ADC)enfortumab vedotin が、Check point 阻害剤の治療歴のある局所進行性または転移性尿路上皮癌患者の治療に対して、FDA よりBreakthrough Therapy(BT)指定を受けた。 2018 年3 月末現在、2018 年に入り21 件のBreakthrough Therapy 指定が公開されている。

　膵・消化管神経内分泌腫瘍(GEP-NETs)と呼ばれる稀な消化器がんに対する希少病治療薬として、放射性医薬品のLUTATHERA(lutetium Lu 177dotatate)をFDAが承認した。ノバルティスが昨年傘下に収めたAdvanced Accelerator Applications S. A.が開発・申請した。GEP-NETs に対する放射性医薬品をFDAが承認するのは初めてである。FDAは同薬剤を希少病治療薬に指定していた。　LUTATHERAはある種の腫瘍に発現している可能性のあるソマトスタチン受容体に結合することにより機能する放射性医薬品である。受容体に結合後細胞内に取り込まれ、放射線によって腫瘍細胞にダメージを与える。 　承認の根拠とされたフェーズ３試験NETTER-1はオランダの1か所の施設で手術不能のソマトスタチン 受容体陽性腫瘍患者1214 人を登録したシングルアーム、オープンラベル試験である。標準療法のoctreotide（ソマトスタチン模倣オクタペプチド）30mgまたは60mg／4週1回投与に追加投与した結果、octreotide 60mg投与の単独療法との比較において病勢悪化または死亡のリスクが79％低減された（ハザード比0.21、95％信頼区間0.13-0.32; p<0.0001）。

Seattle Geneticsが開発したアドセトリス(一般名：ブレンツキシマブべドチン)を、全身性治療歴の有る成人のCD30 発現陽性の原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫(pcALCL)及び菌状息肉腫(MF；mycosis fungoides)の治療薬としてFDA が追加承認した。pcALCL とMF は最も一般的な皮膚T 細胞リンパ腫のサブタイプに属している。アドセトリス によるpcALCL及びCD30 発現陽性MFの治療法は2016 年11 月にFDAがBT に指定していた。MF ならびにpcALCL は全身療法が必要で、1 回の全身療法の治療歴の有る患者が治療対象になっている。 第3相ALCANZA 試験と医師主導の3 本の第2 相臨床試験のデータが承認申請の根拠とされた。ALCANZA試験はアドセトリスの3 週に1 回(Q3W)投与による単剤療法と、医師が選ぶ標準治療法であるメトトレキサート あるいはbexarotene と比較した試験である。アドセトリス群は対照群に比較して主要評価項目である4 ヵ月以上にわたる持続的な奏効率(ORR4) を統計学的に有意に改善した(p<0.0001)[アドセトリス 群：56.3%、対照群：12.5%]。また、副次評価項目である奏効率、CR、PFSなどにおいてもアドセトリス群の優位性が認められた。 LINK➔ 抗体薬部複合体（ADC） 、 リンパ腫

FDA は、CD33 発現陽性の、新たに診断された成人の急性骨髄性白血病(AML)患者の治療薬として、抗CD33 ADC薬MYLOTARG(一般名：gemtuzumab ozogamicin)を承認した。また、再発又は初回治療に難治性のために無効だった、2 歳及びそれ以上のCD33 陽性AML 患者の治療を再承認した。本剤は希少病薬の指定を受けていた。 MYLOTARG は、2000 年5 月に加速承認制度の下で、再発を経験した60 歳以上のCD33 陽性AML 患者に対する単剤療法として承認された。2010年、ファイザーは臨床上のベネフィットを証明する第3相試験(SWOGS0106)において、治療に関連した肝静脈閉塞症(VOD)を含む副作用により、MYLOTARG 群の致死率が有意に高まったため、自主的にMYLOTARG の承認を取り下げた。当時、用法用量は9 mg/m2の高用量を使用していた。 承認申請の根拠とした臨床試験では、化学療法との併用療法および単剤療法が検討された。MYLOTARG の1回の投与量を1/3 の3 mg/m2に減量して再評価した。 1) 化学療法との併用療法： CD33陽性AMLと新たに診断された271人の患者を、MYLOTARG と化学療法(ダウノルビシン＋シタラビン)との併用療法、あるいは化学療法のみの何れかに割付けた。評価項目は、イベントフリー生存率、治療への反応に失敗、病勢進行、無合併症生存率などである。合併症の無い期間は、化学療法単独群では9.5 ヵ月、MYLOTARG と化学療法の併用群では17.3ヵ月であった。 2) 単剤療法：2 本の独立した臨床試験で評価された。① 最初の試験；強化化学療法に忍容性が無い、または強化化学療法を受けないことを選択した被験者237 人を無作為に、MYLOTARG 群または最良支持療法群の何れかに割付けた。試験の評価は、全生存(OS)期間の比較である。MYLOTARG 群の患者と、最良支持療法群のOSは、それぞれ4.9ヵ月と3.6 ヵ月であった。② 第2の試験；一度再発を経験したCD33陽性AML 患者57人を登録した単アーム試験で、被験者はMYLOTARG治療 の1コースを受けた。完全寛解率は26%で、完全寛解持続期間の中央値は11.6 ヵ月であった。 Link  » ファイザー