海外医薬品情報2015

第一三共は、抗TROP2 ADC 藥DS-1062 と免疫チェックポイント阻害剤抗PD-1 抗体キイトルーダ (一般名：ペムブロリズマブ)との併用療法を評価する臨床試験の実施に関する契約をMerck & Co., Inc.の子会社と締結した。 本契約に基づき、第一三共は、活性化遺伝子異常の無い進行・転移性非小細胞肺癌患者を対象とした両剤併用の第1 相臨床試験を実施する。本試験は2 つのパートからなり、パート1(用量漸増パート)では、DS-1062 の用量漸増試験で、安全性と忍容性を評価し、最大耐用量と推奨用量を決定する。パート2(用量拡大パート)では、両剤併用の推奨用量での安全性と忍容性を評価し、主要評価項目は両剤併用における最大耐用量、推奨用量での安全性と忍容性、副次評価項目は奏効率等である。

武田薬品のALUNBRIG(一般名：brigatinib)について、FDA が、成人のALK遺伝子転座陽性転移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対する1 次療法として承認した。今回の承認により、ALUNBRIG の適応症に1 次療法が追加された。ALUNBRIG は、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）分子変異を標的とするようデザインされた強力かつ選択的な次世代チロシンキナーゼ 阻害剤(TKI)である。 本承認は、ALK 阻害剤による前治療歴のない成人のALK 陽性局所進行あるいは転移性NSCLC 患者を対象に、クリゾチニブと比較してALUNBRIG の安全性および有効性を評価する第3 相ALTA-1L 試験の結果に基づくものである。2 年以上の追跡調査後、ALUNBRIG はクリゾチニブよりも良好な結果が示され、特にベースラインで脳転移のある患者に対して抗腫瘍活性が有意に高いことが示された。本試験において、盲検下での独立評価委員会(BIRC)による評価では、無増悪生存期間(PFS)の中央値はクリゾチニブの11 カ月に対してALUNBRIGは24 カ月であり、ALUNBRIGはクリゾチニブと比較して病勢進行または死亡のリスクを2 倍低下させた(PFS ハザード比=0.49)。確定奏効率(ORR)がALUNBRIG 群では74%(95%CI：66-81)、クリゾチニブ群では62%(95%CI：53-70)であることがBIRC の評価として示された。

05/19 Roche , PD-L1 , NSCLC FDA approves Roche’s Tecentriq as a first-line monotherapy for certain people with metastatic non-small cell lung cancer Tecentriq’s fourth indication in metastatic non-small cell lung cancer and fifth indication in lung cancer overall in the US FDAはロシュのテセントリクを転移性非小細胞肺がんに対する第一選択の単剤療法として承認した。テセントリクにとって転移性非小細胞肺がんにおける4番目の適応症となり、米国での肺がん効能における5番目の適応症である。

05/15 BMY , CTLA-4 , NSCLC U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) + Yervoy® (ipilimumab) as First-Line Treatment of Patients with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Whose Tumors Express PD-L1≥1% FDAはOpdivo®（ニボルマブ）+Yervoy®（イピリムマブ）を、PD-L1≥1％を発現する転移性非小細胞肺がん患者の第一選択治療薬として承認した。

05/08 LLY , RET inhibitor , Lung cancer , Thyroid cancer Lilly Receives U.S. FDA Approval for Retevmo™ (selpercatinib), the First Therapy Specifically for Patients with Advanced RET-Driven Lung and Thyroid Cancers Approved for metastatic RET fusion-positive NSCLC, advanced or metastatic RET-mutant MTC and advanced or metastatic RET fusion-positive thyroid cancer リリーが開発したRET阻害剤Retevmo（レテブモ、一般名：セルペルカチニブ）をRET遺伝子融合に起因する肺がんおよび甲状腺がんの治療薬としてFDAが承認した。

アストラゼネカ は、タグリッソ(一般名：オシメルチニブ)が、第3 相ADAURA 試験において、顕著な有効性を示したことから、独立データモニタリング委員会(IDMC)の勧告に従って、早期に非盲検化されると発表した。ADAURA 試験は、腫瘍の根治切除したIB 期、Ⅱ期、ⅢA期の上皮成長因子受容体遺伝子変異陽性(EGFRm)、非小細胞肺癌(NSCLC)患者を対象にアジュバント療法(術後補助療法)としてのタグリッソ の評価を行う第3 相臨床試験である。 主要評価項目は無病生存期間(PFS)である。本試験では、タグリッソをプラセボと比較し、最長3 年の治療期間で評価した。本試験は引き続き、副次評価項目である全生存期間の評価を行う。なお、IDMC からは、本試験における新たな安全上の問題は提起されなかった。本試験の詳細データは、今後の学会で発表される予定である。

04/08 BMY , PD-1 , CTLA-4 , Lung Cancer Bristol Myers Squibb Announces Acceptance of U.S. and EU Regulatory Filings for Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) Combined with Limited Chemotherapy in First-Line Lung Cancer ブリストルマイヤーズ・スクイブは肺がんの化学療法にオプジーボ・ヤーボイ併用を追加する一次療法の申請をFDAおよびEU当局が受理したと発表した。

03/10 JNJ , EGFR / MET , Bispecific antibody , NSCLC Janssen Announces U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation Granted for JNJ-6372 for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer ヤンセンが開発中のEGFR変異およびMET変異を標的とする二重特異性抗体JNJ-6372による非小細胞肺がんの治療に対してFDAが画期的治療指定（BTD）を賦与した。

欧州医薬品庁(EMA)のヒト用医薬品委員会(CHMP)が、未分化リンパ腫kinase(ALK 阻害薬)による前治療歴の無い成人の未分化リンパ腫kinase 遺伝子転座陽性(ALK 陽性)進行性非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対する1 次療法の単剤療法として武田薬品のALUNBRIG(brigatinib)の承認勧告を採択した。 今回の承認勧告採択は、ALUNBRIG の安全性および有効性をクリゾチニブと比較した臨床第3 相ALTA-1L 試験のデータに基づいている。2 年以上の追跡後、ALUNBRIG は、ベースラインで脳転移を有する患者において、独立審査委員会(BIRC)の評価による頭蓋内病変の病状進行または死亡のリスクが69%低下し[ハザード比(HR)＝0.31、95% CI：0.17-0.56]、試験責任医師の評価では76%低下した（HR＝0.24、95%CI：0.12-0.45）。また、独立審査委員会の評価による無増悪生存期間(PFS)の中央値はクリゾチニブ群11.0 カ月(95%CI：9.2-12.9)に対して24.0 カ月(95%CI：18.5-NE)、試験責任医師の評価ではクリゾチニブ群9.2 カ月(95%CI：7.4-12.9)に対して29.4 カ月(95%CI：21.2-NE)とクリゾチニブ群の2 倍以上であった。

FDA の腫瘍薬諮問委員会(ODAC；Oncology DrugAdvisory Committee)が、治療歴の無い転移性EGFR 変異陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対するサイラムザ (一般名：ラムシルマブ) とエルロチニブ の併用療法を評価した第3 相RELAY 試験結果を基に申請したsBLA を審議し、採決の結果6：5 で承認勧告を採択した。RELAY 試験では、VEGF 受容体2 拮抗薬ラムシルマブ と、グローバルに承認済みのEGFR 標的とするチロシンキナーゼ阻害剤(TKI) エルロチニブの併用療法が、エルロチニブ単剤療法と比較して、無増悪生存期間(PFS)を統計的に有意に、かつ臨床的にも意味のある改善を証明した。しかし、奏効率(ORR)、奏効期間(DOR)には有意差が認められずネガティブな結論であった。 未治療の転移性EGFR陽性NSCLC患者に対するラムシルマブとエルロチニブの併用療法のベネフィット・リスクプロファイル？との問いに、諮問委員の採決の結果6：5 で辛うじて承認勧告が採択された。

02/24 Takeda , ALK inhibitor , NSCLC Takeda Announces U.S. FDA Grants Priority Review for Supplemental New Drug Application for ALUNBRIG® (brigatinib) as a First-Line Treatment for ALK+ Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer ALK阻害薬アルンブリグ（一般名ブリガチニブ）をALK変異陽性の転移性非小細胞肺がんに対する一次治療とする承認申請を武田薬品が提出、FDAは優先審査に指定した。申請根拠としたフェーズ３ALTA-1L試験は275例を登録し、アルンブリグ１日１回90mg服用群はクリゾチニブ（商品名ザーコリ）1日2回250㎎服用群を上回る成績を収めた。 （参考） 武田薬品は2017年に52億ドル（6000億円）を投じてアルンブリグ発売直前のAriad社を買収した。その３月末には従業員の６割にあたる180名を解雇しており、当面の業績貢献を狙ったプロダクトハングリーの買収に過ぎないと見られていた。しかしながら、同年８月に承認されたアルンブリグの売上高は2017年15億円、2018年48億円、2019年69億円と低迷している。中外製薬が開発し、ロシュが販売するALK阻害薬のトップ製品アレセンサ（一般名アレクチニブ）は2015年にクリゾチニブ無効例の二次治療として初回承認を取得し、2017年11月に一次治療への適応症拡大が承認され、2018年売上高はザーコリを上回った。その段階でアルンブリグはクリゾチニブ無効例を対象とする比較試験を実施しても、承認取得、市場シェア確保といった各段階での困難が予想された。今回のFDAによる優先審査指定により一つのハードルを越えたように思われるが、脳転移例に限定されるといった制約を受ける可能性が大きく、市場性が限定されると予想される。 2014年に二次治療として承認されたジカディア（一般名セリチニブ）は2017年に一次治療への適応症拡大が承認されたものの売上高は100億円に達せず、ノバルティスは昨年（2019年）より開示品目リストから除外した。一方、ザーコリの売上高は500億円台で比較的安定しているが、ファイザーはROS1阻害...

FDA がロシュのテセントリク(一般名：アテゾリズマブ)の一変承認申請(sBLA)を受理し、優先審査に指定した。申請内容は、EGFR またはALK 変異の無い、PD-L1バイオマーカーテストによって判定した高PD-L1 発現 (TC3 / IC3 野生型[WT]) 陽性の、進行非扁平上皮および扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対するテセントリク の単剤療法による1 次療法である。FDA はPDUFA の審査目標を2020 年6 月19 日に設定している。 IMpower110 試験は、シスプラチンまたはカルボプラチン とペメトレキセドまたはゲムシタビン(化学療法)と比較したテセントリク 単剤療法の有効性と安全性を評価する第3 相、無作為化、非盲検試験である。ALK またはEGFR 変異のない(野生型)進行非扁平上皮または扁平上皮NSCLC 患者で化学療法の治療歴の無いPD-L1高発現の被験者572 人(野生型555 人)が登録され、1：1 に無作為に割り付けられた。テセントリク単剤療法は、化学療法と比較して7.1 カ月OS を改善した [OS の中央値：20.2 vs.13.1 カ月；ハザード比(HR) = 0.595、95%CI：0.398–0.890; p = 0.0106]。

02/19 Roche , PD-L1 inhibitor , NSCLC FDA grants priority review to Roche’s Tecentriq monotherapy as first-line treatment of certain people with advanced non-small cell lung cancer ロシュが申請したテセントリク単独療法による進行性非小細胞肺がんに対する一次治療をFDAが優先審査に指定した。申請根拠とした第3相 IMpower110 試験はALKおよびEGFRに変異がなく、PD-L1選別された進行性非小細胞肺がん患者572例を化学療法群（シスプラチン、カルボプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビン）とテセントリク単独投与群に1対1で無作為に割り付けた。オープンラベル試験ではあるが、PD-L1高発現（TC3/IC3-WT）グループにおけるテセントリク群の全生存期間（OS）の中央値は20.2か月となり、化学療法群の13.1か月を7.1か月上回った。ハザード比は0.595、95％信頼区間は0.398-0.890、ｐ値は0.0106であった。副作用報告は化学療法群44.1％に対し、テセントリク群では12.9％だった。 （参考） テセントリクの売上高は発売初年度2016年160億ドル、2017年500億ドル、2018年800億ドル、2019年1900億ドル（2100億円）と順調に拡大している。2016年5月に進行性膀胱がんを適応症として初回承認を取得し、肺がんでは転移性非小細胞肺がん患者を対象に化学療法後の二次療法として2016年10月に承認されていた。その後、2019年3月にトリプルネガティブ乳がんにも承認され、成長が加速された。患者数が多い非小細胞肺がんに対して単独療法の一次治療が承認されれば売上高5000億円を上回る大幅な拡大が見込まれる。PD-1阻害薬として110憶ドル（1兆2000おk）を売り上げるキートルーダは肺がんに対する単独療法としては2019年４月に単独療法の一次治療が承認されている。ブリストルマイヤーズ・スクイブのPD-1阻害薬オプジーボは非小細胞肺がんに対する一次療法として自社の抗CTLA-4抗体ヤーボイとの併用で2018年6月に申請していたが、本年（2020年）1月に再申請してい...

ブリストル・マイヤーズ スクイブ (BMS)は、CheckMate-227 試験のデータに基づいて、進行性非小細胞肺癌(NSCLC)を対象としたオプジーボ(一般名：ニボルマブ)とヤーボイ(一般名：イピリムマブ)の併用療法について、欧州連合(EU)における販売承認申請を取り下げた。EMA のヒト用医薬品委員会(CHMP)は、患者レベルのデータの完全性については認めつつも、急速に進展するサイエンスとデータに対応するために、BMS が行ったプロトコルの複数の改訂に関して、本申請の完全な評価は困難と判断した。BMS は、EU で本申請を再提出する予定は無い。 一方、FDAは、1月15日にEGFR やALK 遺伝子変異陰性の進行または再発の非小細胞肺癌(NSCLC)患者の1 次療法として、オプジーボ＋ヤーボイ併用療法の生物薬品承認の一部変更申請(sBLA)を優先審査の対象として受理した。FDA は、処方箋薬ユーザーフィー法(PDUFA)に基づく、本申請の審査終了の目標期日を2020 年5 月15 日に設定した。

01/29 Lilly , RET inhibitor , Lung cancer , Thyroid cancer Lilly Receives FDA Priority Review for the Selpercatinib New Drug Application リリーが提出したセルペルカチニブ（ selpercatinib ）の承認申請をFDAが優先審査に指定した。 （参考） 　 セルペルカチニブ（LOXO-292）はリリーが昨年（2019年）１月に買収統合したLOXO Oncologyが開発した RETキナーゼ阻害薬である。 RET融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん、 RET変異陽性の甲状腺髄様 がん（medullary thyroid cancer, MTC）、RET遺伝子融合陽性の甲状腺がん、を同時に申請した。

01/15 BMY , PD-1 inhibitor , CTLA-4 inhibitor , 1L NSCLC U.S. Food and Drug Administration Accepts for Priority Review Bristol-Myers Squibb’s Application for Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) in First-Line Non-Small Cell Lung Cancer 　ブリストルマイヤーズが提出した非小細胞肺がんに対するオプジーボとヤーボイの併用による一次治療の承認申請をFDAが受理し、優先審査に指定した。 　 （参考） 　オプジーボとヤーボイの併用は 悪性黒色腫を対象として 2016年に承認されたのが初めてだった。その後2017年に予後不良の腎細胞がんに対する一次治療、2018年に前治療歴のあるMSI-H/dMMR 大腸癌に承認された。 　オプジーボの非小細胞肺がん適応症は2015年に化学療法無効例の二次治療として承認された。一方、競合するキートルーダの肺がん適応症は2015年の初回承認から１年後（2016年）にはPD-L1高発現の患者に対する一次治療、さらに翌年（2017年）にはPD-L1発現にかかわらず全患者を対象とした一次治療がアリムタおよびカルボプラチンとの併用で 承認された。キートルーダはその後もさまざまな組み合わせの併用が承認されているが、昨年（2019年）４月には単独投与による一次治療が「手術不能またはX線治療不適合かつPD-L1発現率１％以上」のステージIII患者を対象として承認された。 　ブリストルマイヤーズはヤーボイ併用による「免疫チェックポイント多重阻害」という開発戦略にこだわる余り、スピードを犠牲にしてしまった様に見える。その間には、さらに後発のテセントリク（ロシュ）が2016年の初回承認から、2018年にはアバスチンおよび化学療法との併用による一次治療、2019年には化学療法との併用による一次治療と順調に効能拡大している。

01/13 Lilly , PD-1 inhibitor , Chemotherapy , Lung cancer Tyvyt® (Sintilimab Injection) Combined with ALIMTA® (Pemetrexed) and Platinum Met Predefined Primary Endpoint in Phase 3 ORIENT-11 Study as First-Line Therapy in Nonsquamous NSCLC 中国蘇州市を本拠地とするイノベントバイオロジクス（Innovent）が開発したPD-1阻害薬Tyvyt（タイビイト、一般名シンチリマブ）の非小細胞肺がん（NSCLC）に対するフェーズ３ORIENT-11試験の中間成績を共同開発するリリーが発表した。EGFR遺伝子変異またはALK遺伝子再編成のない患者を対象に アリムタおよび白金製剤を併用による 一次治療または再発治療をおこなった。独立データモニター委員会による中間成績の評価により事前に規定した成績を達成していることが確認された。

ブリストル・マイヤーズ スクイブ (BMS)は、CheckMate-227 試験のデータに基づいて、進行性非小細胞肺癌(NSCLC)を対象としたオプジーボ(一般名：ニボルマブ)とヤーボイ(一般名：イピリムマブ)の併用療法について、欧州連合(EU)における販売承認申請を取り下げた。EMA のヒト用医薬品委員会(CHMP)は、患者レベルのデータの完全性については認めつつも、急速に進展するサイエンスとデータに対応するために、BMS が行ったプロトコルの複数の改訂に関して、本申請の完全な評価は困難と判断した。BMS は、EU で本申請を再提出する予定は無い。 一方、FDAは、1月15日にEGFR やALK 遺伝子変異陰性の進行または再発の非小細胞肺癌(NSCLC)患者の1 次療法として、オプジーボ＋ヤーボイ併用療法の生物薬品承認の一部変更申請(sBLA)を優先審査の対象として受理した。FDA は、処方箋薬ユーザーフィー法(PDUFA)に基づく、本申請の審査終了の目標期日を2020 年5 月15 日に設定した。

12/11 Lilly , RET fusion , NSCLC Lilly Opens First Ever Randomized Phase 3 Clinical Trial in Treatment-Naïve RET Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer　（リリーは未治療のRET遺伝子融合陽性の非小細胞肺がんに対して初めてとなる無作為化フェーズ３試験を開始する） 被験薬LOXO-292（selpercatinib、セルペルカチニブ）は経口投与可能なRETキナーゼ阻害薬 である。RET融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんの他にも、RET変異陽性の甲状腺髄様 がん（medullary thyroid cancer, MTC）、RET遺伝子融合陽性の甲状腺がんに対してFDAの画期性治療指定（BTD）を受けている。RET遺伝子融合は非小細胞肺がんの２％、甲状せんがんの10-20％で確認されている。

12/04 Roche , PD-L1 inhibitor , NSCLC FDA approves Roche’s Tecentriq plus chemotherapy (Abraxane and carboplatin) for the initial treatment of metastatic non-squamous non-small cell lung cancer（FDAはロシュのテセントリクと化学療法（アブラキサンおよびカルボプラチン）の併用による転移性非小細胞肺がんの一次治療を承認） （参考） テセントリクの非小細胞肺がんに対する適応症は2016年に白金製剤による化学療法中もしくは終了後に病勢が悪化した患者に対する二次治療として承認され、2018年12月にはEGFRまたはALK遺伝子異常を示さない患者を対象にアバスチンと化学療法剤パクリタキセルおよびカルボプラチンとの併用による一次療法が、さらに2019年3月には進行期（extensive stage）の患者に対してアバスチンを併用せず、化学療法剤のみとの併用による一次療法が承認された。今回は2016年に 二次療法として承認された適応症にパクリタキセルを追加することによって一次療法への格上げが承認された。