海外医薬品情報2015

欧州医薬品庁(EMA)のヒト用医薬品委員会(CHMP)が、未分化リンパ腫kinase(ALK 阻害薬)による前治療歴の無い成人の未分化リンパ腫kinase 遺伝子転座陽性(ALK 陽性)進行性非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対する1 次療法の単剤療法として武田薬品のALUNBRIG(brigatinib)の承認勧告を採択した。 今回の承認勧告採択は、ALUNBRIG の安全性および有効性をクリゾチニブと比較した臨床第3 相ALTA-1L 試験のデータに基づいている。2 年以上の追跡後、ALUNBRIG は、ベースラインで脳転移を有する患者において、独立審査委員会(BIRC)の評価による頭蓋内病変の病状進行または死亡のリスクが69%低下し[ハザード比(HR)＝0.31、95% CI：0.17-0.56]、試験責任医師の評価では76%低下した（HR＝0.24、95%CI：0.12-0.45）。また、独立審査委員会の評価による無増悪生存期間(PFS)の中央値はクリゾチニブ群11.0 カ月(95%CI：9.2-12.9)に対して24.0 カ月(95%CI：18.5-NE)、試験責任医師の評価ではクリゾチニブ群9.2 カ月(95%CI：7.4-12.9)に対して29.4 カ月(95%CI：21.2-NE)とクリゾチニブ群の2 倍以上であった。

02/19 Roche , PD-L1 inhibitor , NSCLC FDA grants priority review to Roche’s Tecentriq monotherapy as first-line treatment of certain people with advanced non-small cell lung cancer ロシュが申請したテセントリク単独療法による進行性非小細胞肺がんに対する一次治療をFDAが優先審査に指定した。申請根拠とした第3相 IMpower110 試験はALKおよびEGFRに変異がなく、PD-L1選別された進行性非小細胞肺がん患者572例を化学療法群（シスプラチン、カルボプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビン）とテセントリク単独投与群に1対1で無作為に割り付けた。オープンラベル試験ではあるが、PD-L1高発現（TC3/IC3-WT）グループにおけるテセントリク群の全生存期間（OS）の中央値は20.2か月となり、化学療法群の13.1か月を7.1か月上回った。ハザード比は0.595、95％信頼区間は0.398-0.890、ｐ値は0.0106であった。副作用報告は化学療法群44.1％に対し、テセントリク群では12.9％だった。 （参考） テセントリクの売上高は発売初年度2016年160億ドル、2017年500億ドル、2018年800億ドル、2019年1900億ドル（2100億円）と順調に拡大している。2016年5月に進行性膀胱がんを適応症として初回承認を取得し、肺がんでは転移性非小細胞肺がん患者を対象に化学療法後の二次療法として2016年10月に承認されていた。その後、2019年3月にトリプルネガティブ乳がんにも承認され、成長が加速された。患者数が多い非小細胞肺がんに対して単独療法の一次治療が承認されれば売上高5000億円を上回る大幅な拡大が見込まれる。PD-1阻害薬として110憶ドル（1兆2000おk）を売り上げるキートルーダは肺がんに対する単独療法としては2019年４月に単独療法の一次治療が承認されている。ブリストルマイヤーズ・スクイブのPD-1阻害薬オプジーボは非小細胞肺がんに対する一次療法として自社の抗CTLA-4抗体ヤーボイとの併用で2018年6月に申請していたが、本年（2020年）1月に再申請してい...

Oct 22 , BMY , PD-1 inhibitor , Lung cancer CheckMate -9LA, a Phase 3 Trial Evaluating Opdivo (nivolumab) Plus Low-Dose Yervoy (ipilimumab) Combined with Chemotherapy, Meets Primary Endpoint Demonstrating Superior Overall Survival Compared to Chemotherapy Alone in First-Line Lung Cancer 化学療法による肺がん一次治療にオプジーボと低用量ヤーボイの併用を上乗せしたフェーズ３CheckMate-9LA試験が好成績を収めた。主要評価項目とした全生存期間は化学療法の単独治療を上回った。 （参考） 　PD-1阻害薬による肺がん一次療法はキートルーダが2016年に化学療法剤との併用で「PD-L1発現率が高い患者」を対象に承認された。2017年5月にはPD-L1発現の有無にかかわらず、転移性・非小細胞肺がん（NSCLC）に対する「ペメトレキセド（アリムタ、リリー）と白金製剤併用の化学療法の一次療法への上乗せ治療」が承認されている。 　一方、オプジーボが肺がん適応症を取得したのはキートルーダよりも早く2015年3月だったが、白金製剤が無効となった患者への二次療法としての承認だった。2016年10月には単独投与による一次療法として化学療法と比較したCheckMate-026試験が失敗した。その後、オプジーボと低用量ヤーボイを併用する-227試験に切り替えて2018年6月に申請したものの審査期間が延長され、承認には至っていない。最終的には化学療法への上乗せとした今回の-9LA試験に切り替えての承認をめざすようである。 　オプジーボの2018年売上は前年比36％（18憶㌦）増加して67憶㌦（7200億円）となったが、72憶㌦（7800億円）へと前年比88%（34憶㌦）増加したキートルーダに逆転された。弊社（ファーマセット・リサーチ）ではピーク時売上高を、キートルーダが2兆円に達する一方、オプジーボは1兆円にとどまると予想する。

Roche's Tecentriq improves overall survival as a first-line monotherapy in certain people with advanced non-small cell lung cancer ALK変異またはEGFR変異を示さない非小細胞肺がんを対象に、白金製剤（シスプラチン、カルボプラチン）とペメトレキシドまたはゲムシタビン併用の化学療法と比較したP3臨床試験「IMPower110」を実施した。PD-L1発現が高度の患者群で全生存期間の中央値は化学療法13.1か月に対して20.2か月と7.1か月延長した。 PD-1阻害薬による非小細胞肺がん（NSCLC）の単独療法による一次治療はメルクのキートルーダが初めて本年（2019年）4月にFDA承認を取得している。ロシュは本試験の結果に基づいて米国FDAおよび欧州EMAに適応症拡大の追加申請を提出する予定。 Sep 27,  Roche ,  PD-1 inhibitor ,  NSCLC ,  1st line ,  monotherapy

Phase III IMpower131 study showed Roche’s TECENTRIQ (atezolizumab) plus chemotherapy (carboplatin and Abraxane) reduced the risk of disease worsening or death in the initial treatment of people with a type of advanced squamous lung cancer 20 March 2018 »  Roche ,  PD-1 inhibitor ,  Lung cancer 進行転移性扁平上皮 非小細胞肺がん に対する一次治療として化学療法（カルボプラチンおよびアブラキサン）に 抗PD-L1抗体 TECENTRIQを追加投与して病勢進行または死亡のリスクを低減した。ロシュが実施したフェーズ３試験IMPower131の結果。

　 リリー の CDK4/6阻害剤 アベマシクリブ（販売名：Verzenio、ベルゼニオ） は昨年（2017年）10月に「内分泌療法および化学療法の前治療歴がある 進行乳がん 患者に対する二次療法」としてFDAの承認を取得している。CDK4/6阻害薬としては ファイザー のパルボシクリブ（販売名：IBRANCE イブランス）、ノバルティスのリボシクリブ（販売名：KISQALI キスクオリ）に次いで３番目の製品である。 今回の一次療法への適応症拡大によってアベマシクリブはイブランス、キスクオリと同じ条件となった。 イブランス の適応症は2015年2月の初回承認から、「エストロゲン受容体陽性・HER2受容体陰性の進行性乳がんに対する抗ホルモン薬レトロゾールとの併用による一次治療」となり、発売からわずか３年で31億㌦（3300億円）に達した。 ノバルティス のキスクオリは2017年３月に承認され、第4四半期は3500万㌦（40億円）まで成長したが年間1億㌦に達しなかった。

Phase III IMpower150 study showed Tecentriq (atezolizumab) and Avastin (bevacizumab) plus chemotherapy reduced the risk of disease worsening or death by 38 percent for people with a type of advanced lung cancer 07 December 2017 PD-L1阻害薬 テセンテリク（一般名アテゾリズマブ）がアバスチンおよび化学療法との併用により、前治療歴のない 非小細胞肺がん 患者の病状悪化または死亡のリスクを38%減少した。一次療法への格上げをめざして実施した第3相IMpower150試験の結果を11月20日に発表したロシュが詳細を追加。

Phase III IMpower150 study showed Roche’s TECENTRIQ (atezolizumab) and Avastin (bevacizumab) plus chemotherapy significantly reduced the risk of disease worsening or death in the initial treatment of people with a type of advanced lung cancer 20 November 2017 Roche ,  NSCLC ,  PD-L1 inhibitor ,  Combination 非小細胞肺がん（NSCLC） に対してアバスチンと化学療法を併用する一次療法に PD-L1阻害剤 テセンテリクを加えたP3試験でPFS（無増悪生存期間）が統計学的に有意な改善を示した。OS（全生存期間）の改善傾向も確認。効能拡大の申請を予定している。

FDA approves Roche’s Gazyva for previously untreated advanced follicular lymphoma 17 November 2017 Roche ,  CD20 ,  Lymphoma ,  ADCC (antibody-dependent cell mediated cytotoxicity) 抗CD20抗体 Gazyvaによる リンパ腫治療 を一次療法とする追加申請をFDAが承認。ロシュにとっては特許終了となる抗CD20抗体リツキサンの後継品となる。  The first treatment option to demonstrate superior progression-free survival over standard-of-care Rituxan-based therapy Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) announced today that the US Food and Drug Administration (FDA) approved Gazyva® (obinutuzumab) in combination with chemotherapy, followed by Gazyva alone in those who responded, for people with previously untreated advanced follicular lymphoma (stage II bulky, III or IV). The approval is based on results from the phase III GALLIUM study, which showed superior progression-free survival (PFS) for patients who received this Gazyva-based regimen compared with those who received a Rituxan® (rituximab)-based regimen as an initial (first-line) therapy. Follicular...

Merck Provides Update on European Application for KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Combination with Pemetrexed and Carboplatin for First-Line Treatment of Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) October 27, 2017 Merck ,  Lung cancer ,  PD-1 inhibitor ,  Setback 欧州において PD-1阻害剤 キートルーダを 肺がん の一次療法とする効能追加申請をメルクが取り下げた。