海外医薬品情報2015

アストラゼネカの抗血小板剤ブリリンタ(一般名：チカグレロル)が、冠動脈疾患(CAD)を有するハイリスク患者における心筋梗塞または脳卒中の初回発症リスクの低下に対する効能を米国FDA から取得した。心筋梗塞または脳卒中の既往歴の無い、心血管系疾患のリスクが高い患者に対するアスピリン＋ブリリンタの抗血小板剤2 剤併用療法に対する薬事承認は今回が初めてである。実際のFDA のsNDA 承認日は5 月28 日である。 本承認は第3 相THEMIS 試験の良好な結果に基づいている。試験では、心筋梗塞または脳卒中の初回発症リスクの高い2 型糖尿病合併の冠動脈疾患患者を対象に、アスピリン＋ブリリンタ 60 mg の併用療法をアスピリン単剤療法と比較検討し、36 カ月の時点で併用療法群において、主要心血管イベントからなる主要複合評価項目のリスクが統計学的に有意に低下した。主要複合評価項目の中では心筋梗塞と脳卒中の発症抑制が顕著に認められた。

第一三共とアストラゼネカ のエンハーツ (一般名：トラスツズマブ デルクステカン)[DS-8201、HER2 に対する抗体薬物複合体(ADC)]が、FDA よりHER2 陽性の再発・転移性胃癌治療を対象として、画期的治療法(Breakthrough Therapy)の指定(BTD)を受けた。 今回のBTD は、トラスツズマブを含む2 回以上の前治療を受けたHER2 陽性の進行・再発性胃腺癌患者、または胃食道接合部腺癌患者を対象として、日本及び韓国で実施した第2 相DESTINY-Gastric01 試験、並びに日米共同第1 相臨床試験の解析結果に基づくものである。第2 相試験結果は、本年5 月下旬に開催されるASCO 2020 で発表予定である。 エンハーツは、FDA より2017 年8 月にHER2 陽性再発・転移性乳癌治療を対象に、BTD を受けている。

05/06 AZN , SGLT-2 , HFrEF Farxiga approved in the US for the treatment of heart failure in patients with heart failure with reduced ejection fraction Farxiga is the first SGLT2 inhibitor proven to significantly reduce the risk of cardiovascular death and hospitalisation for heart failure Farxigaは駆出率が低下した心不全患者の心不全の治療薬として米国で承認されました。Farxigaは、心血管死と心不全による入院のリスクを大幅に低減することが証明された最初のSGLT2阻害剤です

04/30 AZN 、 COVID-19 AstraZeneca and Oxford University announce landmark agreement for COVID-19 vaccine アストラゼネカはオックスフォード大学が開発したCOVID-19に対するワクチンについて画期的な合意にいたった。アストラゼネカはオックスフォード大学のJenner InstituteとOxford Vaccine Groupによって開発されているChAdOx1 nCoV-19と呼ばれる組換えアデノウイルスワクチンの世界的な開発と製造、流通を担当する。

04/24 AZN , PARP , Prostate cancer Lynparza demonstrated overall survival benefit in Phase III PROfound trial for BRCA1/2 or ATM-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer アストラゼネカのPARP阻害薬リムパーザがフェーズ３PROfound試験においてBRCA1 / 2またはATM変異の転移性去勢抵抗性前立腺がんの全生存期間を延長した。

04/23 AZN , SGLT-2 , COVID-19 AstraZeneca and Saint Luke’s Mid America Heart Institute initiate Phase III DARE-19 trial with Farxiga in COVID-19 patients - Trial will assess the potential of Farxiga in reducing the risk of serious complications and organ failure アストラゼネカは聖ロカ病院アメリカ中部心臓研究所と提携して新型コロナウイルス感染症に対する糖尿病治療薬ファシーガ（SGLT-2阻害剤）のフェーズIII試験を開始する。重篤な合併症と臓器不全をファシーガ投与によって減少できるか検証する。

04/14 AZN , COVID-19 , BTK inhibitor AstraZeneca initiates CALAVI clinical trial with Calquence against COVID-19 アストラゼネカは新型コロナウイルス感染症に対するBTK阻害薬Calquence（一般名アカラブルチニブ）の臨床試験CALAVIを開始する。重篤化した患者のサイトカイン・ストームに対する効果を評価する。

04/13 AZN , MEK inhibitor , NF1 Koselugo (selumetinib) approved in US for paediatric patients with neurofibromatosis type 1 plexiform neurofibromas セルメチニブ（製品名：Koselugo）を神経線維腫症1型（NF1）の小児患者の治療薬としてFDAが承認した。セルメチニブはアストラゼネカが開発中のMEK阻害剤で、非小細胞肺がんを対象としてフェーズ３段階にある。

アストラゼネカ とメルクが開発中のkinase阻害剤KOSELUGO (一般名：セルメチニブ)について、FDA が、症候性で手術不能な蔓状神経線維腫(PN)を有する2歳以上の神経線維腫症1型(NF1)の小児患者の初の治療法として承認した。KOSELUGOは、細胞外シグナル関連kinase(ERK)経路の上流レギュレーターであるMEK1/2の阻害剤である。MEK とERK はどちらも、多様な種類の癌で活性化されるRAS 制御のRAF-MEK-ERK経路の重要な構成因子でもある。 本品は、NF1 PN 小児患者の治療に関して、2019 年4 月にFDA からBreakthrough Therapyの指定を受けた。2019 年12 月に希少小児病藥に指定、2018 年2 月には希少病藥に指定、2018年8 月にEU でも希少病薬の指定を受け、2018 年12 月にはSwissmedic からも希少病薬の指定を受けている。

アストラゼネカ は、タグリッソ(一般名：オシメルチニブ)が、第3 相ADAURA 試験において、顕著な有効性を示したことから、独立データモニタリング委員会(IDMC)の勧告に従って、早期に非盲検化されると発表した。ADAURA 試験は、腫瘍の根治切除したIB 期、Ⅱ期、ⅢA期の上皮成長因子受容体遺伝子変異陽性(EGFRm)、非小細胞肺癌(NSCLC)患者を対象にアジュバント療法(術後補助療法)としてのタグリッソ の評価を行う第3 相臨床試験である。 主要評価項目は無病生存期間(PFS)である。本試験では、タグリッソをプラセボと比較し、最長3 年の治療期間で評価した。本試験は引き続き、副次評価項目である全生存期間の評価を行う。なお、IDMC からは、本試験における新たな安全上の問題は提起されなかった。本試験の詳細データは、今後の学会で発表される予定である。

02/25 AZN , Divestiture , Digestive organ License to RedHill Biopharma supports AstraZeneca’s focus on main therapy areas アストラゼネカは主要な治療分野に集中するために、第一三共から導入していたオピオイド誘発性便秘治療薬MOVANTIKの販売権をRedHill社にサブライセンスする。RedHillはアストラゼネカに対して契約時一時金として5250万ドル（58億円）、2021年に残金1500億ドル（16億円）を支払う。Movantikの2019年米国売上は9600万ドル（105億円）だった。 （参考） Movantik（一般名ナロキセゴル）は末梢性μオピオイド受容体拮抗薬としてはファーストインクラスの薬剤で、第一三共は2009年にNektar Therapeuticsから導入していた。アストラゼネカとは2015年に契約一時金2億ドル（220億円）、マイルストーン総額6.25憶ドル（700億円）で米国での共同商業化契約を締結した。第一三共が計上した米国売上高は2017年度47億円、2018年度42億円（前年度比10％減）、2019年（9か月）28億円（15%減）だった。

02/24 GSK , PARP inhibitor , Ovarian cancer U.S. FDA accepts GSK’s sNDA application for Zejula (niraparib) for first-line maintenance treatment for women with platinum-responsive advanced ovarian cancer GSK傘下のTesla（テスラ）が開発するPARP阻害薬Zejula（ゼジュラ、一般名ニラパリブ）による「白金製剤が効果を示す進行性卵巣がん患者の一次治療維持療法」への効能追加申請をFDAが受理した。 （参考） ゼジュラは白金製剤による治療後の二次療法として、2017年3月にPARP阻害薬としては3番目に承認された。昨年（2019年）10月にはBRCA変異の有無にかかわらず、相同組み換え欠損（homologous recombination deficiency, HRD)陽性の後期卵巣がん患者の4次療法が追加承認された。今回申請した一次療法が承認されれば低迷していた売上が浮揚する契機になると期待される。 世界初のPARP阻害薬として2014年に発売されたアストラゼネカのリムパーザの2019年売上高は12億ドル（1300億円）に達した。卵巣がんだけでなく乳がんとすい臓がんへの適応症拡大が承認されている。さらに前立腺がんが申請中であり、数年内に2000億円を突破する見通しである。一方、二番手以降のPARP阻害薬はClovisが開発したルカパリブ（製品名Rubraca)は1億ドル、ゼジュラはGSKの開示基準に達しておらず不明と低迷している。

01/27 AZN , HER2 inhibitor , ADC , Gastric cancer Phase II DESTINY-Gastric01 trial of Enhertu versus chemotherapy met primary endpoint - objective response rate and key secondary endpoint of overall survival in patients with previously treated HER2-positive metastatic gastric cancer 第一三共が創製し、アストラゼネカと共同開発するHER2標的ADC（抗体薬物複合体）治療薬Enhertuが胃がん効能追加の申請用臨床試験で主要評価項目の客観的有効率（ORR）と二次評価項目とした全生存期間（OS）を達成した。前治療歴のあるHER2陽性、切除不能、転移性の胃および胃食道接合部がん患者を対象とし、化学療法剤と比較した。

01/20 AZN , PD-1 inhibitor , CTLA-4 inhibitor , Liver cancer Imfinzi and tremelimumab granted Orphan Drug Designation in the US for liver cancer - for the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC), the most common type of liver cancer. アストラゼネカのPD-1阻害薬イムフィンジと開発中のCTLA-4阻害薬トレメリムマブが肝細胞がん（HCC）の治療薬として、 それぞれFDAの オーファン治療薬指定を受けた。HCCはもっとも多いタイプの肝臓がんである。アストラゼネカは、これまでに全身投与治療薬を使用していない局所領域治療不適応の切除不能・進行性肝細胞がんの患者を対象として イ ムフィンジとトレメリムマブの併用を一次治療とするフェーズ３試験HIMARYAを実施している。

01/20 AZN, PARP inhibitor , Prostate cancer Lynparza regulatory submission granted Priority Review in the US for HRR-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer 相同組み換え修復（HRR）遺伝子変異をともなう転移性去勢抵抗性前立腺がんに対するリムパーザの適応症追加申請を アストラゼネカが提出、 FDAは優先審査に指定した。

01/13 AZN , PARP inhibitor , Ovarian cancer Lynparza regulatory submission granted Priority Review in the US for 1st-line maintenance treatment with bevacizumab in advanced ovarian cancer PARP阻害薬リムパーザのベバシズマブ（製品名アバスチン）併用による卵巣がんに対する一次治療維持療法の効能拡大申請（sNDA）をアストラゼネカが提出、FDAは優先審査に指定した。白金製剤とベバシズマブの併用による一次治療が奏功した患者を対象に維持療法としてリムパーザとベバシズマブを併用投与した結果、病勢進行または死亡のリスクが41％低減され（ハザードレシオ0.51）、無増悪生存期間（PFS）は16.6か月から22.1か月に延長された。また治験開始後2年間の無増悪率はベバシズマブ単独投与群の28％に対し、リムパーザ併用群では46％だった。

12/20 AstraZeneca , HER2 receptor , Breast cancer Enhertu (trastuzumab deruxtecan) approved in the US for HER2-positive unresectable or metastatic breast cancer following two or more prior anti-HER2 based regimens　（エンヘルツ（Enhertu）がHER2を標的として2種類以上の前治療を経たHER2陽性・切除不能または転移性の乳がん患者を対象として承認された） （参考） 特許満了となったロシュのハーセプチンと化学療法剤を複合体として第一三共が創製し、アストラゼネカと共同開発してきたDS-8201が申請から2か月でFDAの加速承認を取得した。一方、ロシュは2013年に ハーセプチンをADC化したカドサイラの承認を取得しており、2018年売上高は10憶㌦に達した。ロシュのHER2関連薬剤の売上高はハーセプチン70憶㌦、パージェタ28憶㌦とカドサイラ10憶㌦を合計すると1兆円を超える。エンヘルツは2018年にメルクのPD-1阻害薬キートルーダとの併用による乳がんおよび肺がんの適応症取得を目指して共同開発提携を結んでいる。ピーク時にはハーセプチンの7000億円に迫る売上高を達成するとの株式市場ではアナリスト予想もつたえられている。

第一三共とAstraZeneca は、米国FDA が。転移状態にあり2 回以上の抗HER2 ベースのレジメンの治療を受けている、成人女性の切除不能または転移性HER2 陽性乳癌患者の治療薬として、抗HER2 抗体薬物複合体(ADC)のENHERTU® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)を承認したと発表した。本効能は、癌に対する奏効率と奏効持続期間に基づいて迅速プログラムのうちの加速承認により承認された。本効能の承認を継続させるには確認試験で臨床上のベネフィットを証明し、ラベルへの記載を行わなければならない。 FDA の承認は、HER2 陽性転移性乳癌の女性患者184 人を対象に、ENHERTU(5.4 mg/ kg)単剤療法の単一群からなるピボタル第2 相DESTINY-Breast01 試験結果に基づいている。試験結果は、完全奏効率4.3%(n = 8)と部分奏効率56.0%(n = 103)を含む、全奏効率(ORR)60.3%を示した(n = 111; 95%CI：52.9-67.4)。2019 年8 月1 日時点で、奏効期間(DoR)の中央値は14.8 カ月(95%CI：13.8-16.9)であった。さらに、フォローアップの中央値の11.1 カ月において、無増悪生存期間(PFS)の中央値が16.4 カ月((95%CI：12.7-未達)との試験結果がSan Antonio 乳癌シンポジウム(SABCS19)で報告され、同時にNEJM 誌にも掲載された。

12/17 AstraZeneca , PARP inhibitor , Pancreatic cancer , Merck (MSD) Lynparza recommended by FDA advisory committee for 1st-line maintenance treatment of germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer　（リムパーザによる生殖系BRCA変異陽性の転移性すい臓がん維持療法の一次選択治療をFDA諮問委員会が承認勧告） （参考） すい臓がん治療薬の開発は難航しており、リリーは昨年（2019年）10月に腫瘍攻撃性T細胞に作用するインターロイキン10製剤のフェーズ３試験が主要評価項目を達成せず、開発を中止することを発表した。PD-1阻害薬では独メルク（Merck KGaA）の二重特異性抗体M7824が2018年12月にFDAの画期的治療法指定（BTD）を受けているものの進展していない模様。今回の承認勧告も僅差であり、FDAが勧告に従わくどうか注目される。アストラゼネカが創製し、メルクと共同開発する世界初のPARP阻害薬リムパーザは、2014年に卵巣がん、2018年に乳がんに承認され、前立腺がんでは画期的治療法指定（BTD）を受けている。2018年売上高は前年比倍増の６憶㌦（650億円）だった。

Nov 29, 2019 AZN , PD-1/L1 inhibitor , Lung cancer Imfinzi granted FDA Priority Review for the treatment of patients with extensive-stage small cell lung cancer イムフィンジは広範なステージの小細胞肺がん（SCLC）患者に対する適応症についてFDAの優先審査に指定された （参考） 　PD-1阻害薬の小細胞肺がん（SCLC）適応症は2018年にオプジーボ、本年（2019年）に入ってキートルーダとテセントリクが承認されている。患者数が多い非小細胞肺がん（NSCLC）の適応症は2015年にオプジーボとキートルーダ、2016年にテセントリク、2018年にイムフィンジが承認されている。 　イムフィンジは2017年に膀胱がんを適応症として初承認され、昨年（2018年）２月にステージIIIの非小細胞肺がん（NSCLC）の追加適応症が承認された。売上高は2018年6億㌦（680億円）、2019年第3四半期（9か月）は10憶㌦（前年比2.8倍）を超えており2019年通年では15憶㌦（前年比2.5倍）を上回る見通し。