海外医薬品情報2015

第一三共とアストラゼネカ のエンハーツ (一般名：トラスツズマブ デルクステカン)[DS-8201、HER2 に対する抗体薬物複合体(ADC)]が、FDA よりHER2 陽性の再発・転移性胃癌治療を対象として、画期的治療法(Breakthrough Therapy)の指定(BTD)を受けた。 今回のBTD は、トラスツズマブを含む2 回以上の前治療を受けたHER2 陽性の進行・再発性胃腺癌患者、または胃食道接合部腺癌患者を対象として、日本及び韓国で実施した第2 相DESTINY-Gastric01 試験、並びに日米共同第1 相臨床試験の解析結果に基づくものである。第2 相試験結果は、本年5 月下旬に開催されるASCO 2020 で発表予定である。 エンハーツは、FDA より2017 年8 月にHER2 陽性再発・転移性乳癌治療を対象に、BTD を受けている。

アストラゼネカ とメルクが開発中のkinase阻害剤KOSELUGO (一般名：セルメチニブ)について、FDA が、症候性で手術不能な蔓状神経線維腫(PN)を有する2歳以上の神経線維腫症1型(NF1)の小児患者の初の治療法として承認した。KOSELUGOは、細胞外シグナル関連kinase(ERK)経路の上流レギュレーターであるMEK1/2の阻害剤である。MEK とERK はどちらも、多様な種類の癌で活性化されるRAS 制御のRAF-MEK-ERK経路の重要な構成因子でもある。 本品は、NF1 PN 小児患者の治療に関して、2019 年4 月にFDA からBreakthrough Therapyの指定を受けた。2019 年12 月に希少小児病藥に指定、2018 年2 月には希少病藥に指定、2018年8 月にEU でも希少病薬の指定を受け、2018 年12 月にはSwissmedic からも希少病薬の指定を受けている。

Seattle Genetics とアステラス製薬が共同開発中のADC薬PADCEV(enfortumab vedotin-ejfv)について、未治療の局所進行性又は転移性尿路上皮癌の第1b/2 相EV-103 試験の最新データを米国臨床腫瘍学会泌尿生殖器癌Symposium(ASCO GU 2020)で口頭発表され、2 月19 日には本効能がFDA からBreakthrough Therapy に指定された。 EV-103 試験では未治療の局所進行性又は転移性尿路上皮癌で、シスプラチンによる化学療法に不適な患者45 人を対象に、PADCEV と抗PD-1 抗体薬ペムブロリズマブとの併用における安全性と有効性を評価した。追跡期間11.5 カ月(中央値)後の解析において、管理可能な安全性プロファイルを持続しており、臨床での有用性も期待できる結果が示された。 追跡期間(中央値：11.5 カ月、範囲：0.7‐19.2 カ月)後の奏効率(ORR)は73.3%(n=33/45)(95%CI：58.1‐85.4)で、そのうち完全奏効(CR)は15.6%(n=7/45)、部分奏効(PR)が57.8%(n=26/45)であった。奏効期間の中央値は未達である(範囲：1.2‐12.9 カ月以上)。解析時点で、ORR 患者33 人のうち18 人(55%)が奏効状態を持続しており、そのうち83.9%が6 カ月間以上、53.7%が12 カ月以上、奏効状態を持続すると推定された(Kaplan-Meier 推定)。無増悪生存期間(PFS)の中央値は12.3 カ月(95%CI：7.98, -)で、12 カ月の全生存率は81.6%(95%CI：62‐91.8)であった。全生存期間(OS)の中央値は未達であった。

エーザイとメルクは、エーザイ創製の経口マルチキナーゼ阻害剤レンビマ(一般名：レンバチニブ)と、メルク の抗PD-1 抗体キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)との併用療法について、局所治療に不適な切除不能進行性肝細胞癌の1 次療法がFDA から、Breakthrough Therapy(BT)の指定を受けた。 2018 年1 月の進行性または転移性腎細胞癌、2018 年7 月の高頻度マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability-high：MSIH）を有さない、またはDNA ミスマッチ修復機能（proficient mismatch repair: pMMR）を有する進行性または転移性子宮内膜癌に次いで3 回目となる。 今回のBT 指定は第Ib 相116 試験／KEYNOTE-524 試験の中間解析結果に基づくもので、2019 年の米国癌学会(AACR 2019)で発表した。第Ib 相116 試験／KEYNOTE-524 試験は、切除不能な肝細胞癌に対するレンビマ とキイトルーダとの併用療法に関する安全性と有効性を評価する、非盲検、単一群、多施設共同、第1b 相試験である。 切除不能な肝細胞癌のステージについては、BCLC(Barcelona Clinic Liver Cancer)病期分類でステージB(肝動脈化学塞栓療法が不応であること)、またはステージC、Child-Pugh 分類がクラスA およびECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）の全身状態のステータスが1 以下の患者を対象にした。主要評価項目は、安全性、独立画像判定(IIR)によるmRECIST に基づく奏効率(ORR)および奏効期間( DOR)を、副次および探索的評価項目として全生存期間(OS)、無増悪生存期間( PFS)および無増悪期間(Time To Progression： TTP)を評価した。

FDAが、ノバルティス が2018 年4 月に買収したAveXis 社のZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec-xioi)を、生存運動neuron1(SMN1)遺伝子に2 対立遺伝子を有する脊髄性筋萎縮症(SMA)の2 歳未満の小児患者の治療薬として承認した。ZOLGENSMA は、診断時に症状発現前の患者を含め、SMA 治療薬としてFDA によって承認された最初で唯一の遺伝子治療法である。FDA のファーストトラック、Breakthrough Therapy、優先審査、希少病薬の各指定を受け、希少小児病優先審査バウチャーも承認取得スポンサーに発行された。 ZOLGENSMA の有効性は、オープンラベルの単一アームの進行中のSTR1VE 試験と、完了したオープンラベル、単一アーム、用量漸増のSTART 試験で評価された。患者は生後6 カ月前にSMA と一致する臨床症状の発症を経験した。全ての患者が遺伝的に2 対立遺伝子SMN1 遺伝子の欠失、2 コピーのSMN2 遺伝子、およびSMN2 遺伝子のexon7 におけるc.859G>C 修飾能を欠失していた。全ての患者は、ELISA で測定して、ベースラインで1：50 以上の抗adeno 随伴viral vector 9(AAV9)抗体力価を有していた。両試験において、ZOLGENSMA は単回の静脈内投与により送達された。 有効性の主な証拠は、進行中の臨床試験においてZOLGENSMA で治療された21 人の患者の結果に基づいている。小児期発症型SMA 患者の自然史と比べて、ZOLGENSMA の治療患者は、発達期の運動の標準機能に達する能力の有意な改善が示された(頭部のコントロール、支持なしで座る能力など)。

FDA は、白金製剤含有化学療法の治療中または治療後に進行した、局所進行あるいは転移性膀胱癌の成人患者の治療薬として、ヤンセンのFGFR1、FGFR2、FGFR3 & FGFR4 阻害剤BALVERSA(erdafitinib)を加速承認制度の下で、Breakthrough Therapyおよび優先審査に指定して承認審査を行い、認可したと発表した。患者は、FDA が承認したコンパニオン診断法(CDx)を使用してBALVERSA の治療に選択することが義務づけられている。CDx はQIAGEN が開発した“Therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit”で、BALVERSA と同時に承認された。 BALVERSA の有効性は、化学療法による治療後に進行した、FGFR2 またはFGFR3 の遺伝子変異を伴う、局所進行または転移性膀胱癌患者87 人を登録した臨床試験で検討された。これらの患者における全体の奏効率は32.2%であり、2.3%が完全奏効(CR)を達成し、ほぼ30%が部分奏効(PR)を示した。奏効期間は平均5.5 カ月継続した。本試験の被験者の約4 分の1 は、これまでに局所進行または転移性膀胱癌患者の標準治療法である抗PD-L1 / PD-1 抗体療法の治療を受けていた。抗PD-L1 / PD-1 抗体療法に反応していなかった患者で、BALVERSA に対する反応が認められた。

　MEDI8897 はRSVウイルスによって引き起こされる下気道感染症(LRTI)の予防薬であり、持続性を高めて半減期を延長させたRS ウイルスF タンパク質に対するモノクローナル抗体(mAb)である。RSウイルスに対する唯一の治療薬として、ハイリスクの乳児に限定して承認されているシナジス(一般名：パリビズマブ)よりも幅広い乳児集団に使用できると期待されている。現行標準療法の毎月1 回投与に対して、MEDI8897はRSウイルス 流行シーズンの５カ月間に1 回の投与で予防効果が期待されている。 　安全性と有効性を評価したフェーズ２b試験の結果を根拠としてBreakthrough Therapyの指定を受けた。この試験では「健常な早産の乳児に投与後150 日の間に、PCR で確認されたRSウイルス 感染により医療処置を受けたLRTI の発生率の統計学的に有意な減少」と定義された主要評価項目が満たされた。 　RSウイルスは世界中の乳児や幼児のLRTI の最も一般的な病因で、90%の子供が生後2 年以内に感染し、40%の子供が最初のLRTI を発症する。米国では、唯一の承認予防薬であるシナジスの効能は、妊娠35 週以下の早産の乳児、慢性肺疾患の小児あるいは血液学的に重度の慢性心疾患の小児への使用に制限されている。 Pharma Asset LIBRARY » AZN , Respiratory syncytial virus (RSV)

中国バイオ企業で、新規標的薬ならびに癌免疫療法の商業化を目指して研究開発活動を進めているBeiGene, Ltd.(BeiGene)が開発中の開発後期のBruton’s tyrosine kinase (BTK) 阻害剤zanubrutinib について、成人のマントル細胞リンパ腫(MCL)患者の2 次療法を、FDA がBreakthrough Therapy に指定した.。 BeiGeneは、従業員1700 人超のバイオ企業で、2018 年1 月にBoehringer Ingelheim と中国での抗PD-1 抗体tislelizumab の商用供給契約を締結した。 zanubrutinib (BGB-3111)は、ClinicalTrials.gov に第1 相から第3 相まで6 本が登録されており、2 本の第3 相試験は患者の登録中。本品は、BeiGene 創製の低分子BTK 阻害剤で、単剤療法、および多様なB 細胞性血液腫瘍の治療用に他の療法との併用療法がグローバルな臨床試験で評価されている。

中外製薬が開発中のヒト化抗IL-6 受容体Recycling 抗体satralizumab(SA237)について、FDA が視神経脊髄炎(NMO: Neuromyelitis Optica)及び視神経脊髄炎関連疾患(NMOSD: Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder)に対して画期的治療法(BT：Breakthrough Therapy)に指定した。中外製薬創製品に対するBT 指定は、4 品目・7 回目の指定となる。

第一三共株式会社のFLT3 阻剤害quizartinib が、FLT3-ITD 変異を有する再発又は難治性(r/r)の急性骨髄性白血病(AML)治療を対象として、米国FDA から、Breakthrough Therapy(BT)の指定を受けた。今回のBT指定は、FLT3-ITD 変異陽性の、r/r AML 患者を対象としたグローバル第3 相QuANTUM-R 試験結果に基づくものである。本試験において、quizartinib は既存の化学療法剤と比較して全生存期間(OS)を有意に延長した。本剤はこの他、FDA よりFLT3-ITD 変異陽性のr/r AML 治療を対象にFast track の指定を、またFDA 及びEMA よりAML 治療を対象としてOrphan drug（希少病用薬）の指定を受けている。

エーザイのレンビマ(一般名：レンバチニブ)とMerck & Co., Inc.(メルク)のキイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)の併用療法が、マイクロサテライト不安定性（MSI; microsatellite instability）が 低頻度または陰性、又はDNA ミスマッチ修復機能(proficient mismatch repair: pMMR)を有し、少なくとも１回の全身治療歴のある進行または転移性子宮内膜癌に係る効能で子宮内膜癌の効能について、FDA からBreakthrough Therapy(BT)指定を受けた。 レンビマ とキイトルーダの併用療法は、2018 年3 月に締結されたエーザイとメルク の戦略的提携契約に基づいた共同開発である。レンビマ のBT指定は今回で3 回目、うち本併用療法におけるBT指定 は、2018 年1 月の腎細胞癌に続いて2回目の指定となる。今回のBT指定 は、バスケット型臨床試験である第3 相KEYNOTE-146 試験のうち、子宮内膜癌コホートに関する中間解析結果に基づくものである。固形癌を対象とした本試験は、本併用療法の有効性と安全性を評価する多施設共同、非盲検、単一群、バスケット型の臨床第1b/2 相臨床試験である。

FDA は、ノバルティスのCDK 4/6 阻害剤KISQALI(一般名：ribociclib)について、最初の内分泌療法としてHR＋、HER2－の進行・転移性乳癌の治療にアロマターゼ阻害剤との併用療法を承認した。また、初回の内分泌系療法または内分泌療法中に病勢が進行した、HR＋、HER2－の閉経後の進行性または転移性乳癌の治療として、フルベストラント とKISQALIの併用療法を承認した。KISQALIは、2017 年3 月に閉経後のHR ＋、HER2 －の進行転移性乳癌の治療法としてすでに承認されている。 本効能追加はBreakthrough Therapy の指定を受けていた。FDA は、抗癌剤の開発と審査をより効率化することを目指して今年初めに発表した2 つの新しいパイロットプログラムの“Real-Time Oncology Review”と“New Templated Assessment Aid”を初めて適用して承認した。審査期間は3 週間で、将にリアルタイムに行われた審査である。 承認申請の根拠となったMONALEESA-3 およびMONALEESA-7 の第3 相試験では、内分泌療法単独に比べてKISQALI と併用することにより、無増悪生存期間(PFS)の有意な延長が認められた。閉経前あるいは閉経周辺時期の女性を対象にしたMONALEESA-7 試験では、KISQALI＋アロマターゼ 阻害剤とゴセレリンの併用群はアロマターゼ 阻害剤とゴセレリン併用群に比べて、PFS 中央値を約2 倍に延長させた(27.5 カ月 vs. 13.8 カ月; HR=0.569; 95% CI: 0.436-0.743)。MONALEESA-3 試験では、1 次療法および2 次療法の閉経後の全患者集団を対象にして、KISQALI＋フルベストラント群とフルベストラント単独群のPFS 中央値は、それぞれ12.8カ月と20.5 カ月であり、併用群で延長が認められた (HR=0.593; 95% CI: 0.480-0.732) 。 LINK ＞ 乳がん 、 CDK4/6阻害薬

中外製薬が創製し、ロシュと共同開発中の抗血液凝固第IXa/X 因子ヒト化二重特異性モノクローナル抗体で、血液凝固第VIII 因子機能代替製剤HEMLIBRA(emicizumab-kxwh)が、インヒビター(抗FIXa 抗体)非保有血友病A に対して、FDA よりBreakthrough Therapyに指定された。 HEMLIBRA は、独自の抗体改変技術を用いて創製された二重特異性抗体で、活性型第IX 因子と第X 因子に結合し、血友病A で欠失または機能異常を来している第VIII 因子の補因子機能を代替する。HAVEN3 試験において出血頻度の有意な減少が確認され、皮下投与や投与頻度という利便性の向上と共に、血友病A の治療における新たな治療選択肢として期待されている。

アステラス製薬とSeattle Genetics が共同開発中の抗体－薬物複合体(ADC)enfortumab vedotin が、Check point 阻害剤の治療歴のある局所進行性または転移性尿路上皮癌患者の治療に対して、FDA よりBreakthrough Therapy(BT)指定を受けた。 2018 年3 月末現在、2018 年に入り21 件のBreakthrough Therapy 指定が公開されている。

ファイザーの経口Janus kinase 1 (JAK1)阻害薬PF-04965842 に関して、中等度から重度のアトピー性皮膚炎(AD)患者の治療法として、FDA がBreakthrough Therapy に指定した。 PF-04965842の第3 相試験プログラムは2017年12月に開始され、JAK1 アトピー性皮膚炎(JADE)の有効性および安全性グローバル開発プログラムの最初の臨床試験になった。本剤は経口低分子のJAK1 阻害薬で、JAK1 阻害は、IL-4、IL-13、IL-31 およびIFN-γを含むアトピー性皮膚炎の病態生理学に関与する複数のサイトカインを修飾すると考えられている。

　エーザイが創製したマルチキナーゼ阻害薬レンビマ (一般名：レンバチニブメシル酸塩)とメルクのPD-1阻害薬キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)による進行性・転移性腎細胞がんに対する併用療法をFDAがBreakthrough Therapy(BT) に指定した。 　BT指定の根拠としたのは、多施設共同、非盲検の第1b/2相 臨床 111試験のうち、腎細胞がんコホートの結果である。臨床第1b 相パートは最大耐容量の決定を主要目的とし、標準療法後に進行した、または適切な治療法がない固形がん（腎細胞がん、子宮内膜がん、非小細胞肺がん、尿路上皮がん、頭頸部がん、悪性黒色腫）の患者を対象としている。現在、臨床第2 相試験が進行中である。 Link » エーザイ 、 メルク

　失明する可能性のある遺伝性視力喪失の小児並びに成人患者の治療法として、新遺伝子治療LUXTURNA(一般名：voretigene neparvovec-rzyl)をFDAが承認した。米国ではじめて承認された、特定の遺伝子変異により引き起こされる疾患を標的とする、直接投与による遺伝子治療である。Spark Therapeuticsが開発、米国で約1,000〜2,000 人の患者が想定され、価格は患者一人当たり$60万ドルと予測されている。 　LUXTURNA は、RPE65 遺伝子の正常なコピーをアデノ随伴ウイルスをベクターに使用して網膜細胞に直接送達することによって機能する。失明を引き起こす可能性のある、2 対立遺伝子RPE65 の突然変異による網膜ジストロフィーと確定診断された患者の治療薬として承認された。申請根拠とした臨床試験は4〜44 歳の合計41 人の2 対立遺伝子RPE65 の突然変異を有することが確認された患者を登録した。

FDA は、メルク（MSD)の抗PD-1 抗体キートルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)について、PD-L1 陽性(CPS；combined positive score ≧1)の胃癌または胃食道接合部腺癌の効能追加を承認した。フルオロピリミジン および白金製剤含有化学療法（必要に応じてHER2/neu 標的療法）を含め2 回以上の治療中／治療後に病勢進行した患者に対する米国での最初の抗PD-1 療法となった。奏効率および奏効期間を代替評価項目とした加速承認制度の下で承認された。この承認を維持するためには、臨床上のベネフィットを確認するための第3 相試験を継続して証明し、ラベルにその旨を記載する一変申請を取得して、標準承認に移行させることが義務付けられている。 この加速承認は胃癌またはGEJ 腺癌の患者259 例を対象とした、グローバル、多施設共同、非無作為化、オープンラベルのマルチコホート試験KEYNOTE-059に基づいている。259例中143例(55%)でPD-L1 発現がCPS ≧1 であった。143 例について、奏効率(ORR) は13.3% (95%CI; 8.2, 20.0)、完全奏効(CR)1.4%、部分奏効(PR)11.9%であった。奏効例の19 例の奏効期間は2.8＋から19.4＋ヵ月で、11 例(58%)は6 ヵ月以上、5例(26%)は12ヵ月以上奏効を持続した。 Link  » メルク(MSD) 、 PD-1阻害剤 、 胃がん

アストラゼネカが開発中の抗PD-L1 抗体IMFINZI(一般診：durvalumab)に対してFDA が白金製剤を用いた根治的同時化学放射線療法後に進行が認められなかった、局所進行切除不能な非小細胞肺癌(NSCLC)治療薬として Breakthrough Therapy(BT)に指定した。 IMFINZIは、PD-L1 を直接標的とするヒトモノクローナル抗体(mAb)であり、PD-L1 受容体とT 細胞上のリガンドPD-1 およびCD80 の相互作用を阻害し、腫瘍の免疫からの逃避機構が働かないよう作用する。 BT 指定の根拠は、第3 相PACIFIC 試験の中間解析結果である。同試験は、米国、カナダ、ヨーロッパ、中南米、日本、韓国、台湾、南アフリカおよびオーストラリアを含む26 カ国の235 施設において進行中である。同試験は、標準白金製剤療法による根治的同時化学放射線療法後に病勢の進行が認められなかった局所進行切除不能(ステージIII)NSCLC 患者を対象とし、主要評価項目は無増悪生存期間(PFS)および全生存期間(OS)、副次評価項目には、PFS およびOS、奏効率(ORR)および奏効期間(DOR)が含まれる。 Link  » アストラゼネカ

FDA は、Gilead Sciences Ltd.(Gilead)が申請していた、2 種の既承認薬sofosbuvir＋velpatasvir (EPCLUSA)に未承認の新薬voxilaprevir の3 剤の配合比一定の新配合錠剤VOSEVI のNDA を、成人の肝硬変の無い、あるいは軽度の肝硬変のある、慢性C 型ウイルス遺伝子型(GT)1-6 感染患者の治療薬として承認した。2016 年12 月8 日申請し、その時点で優先審査の指定を受け、Breakthrough Therapy の指定も受けた。 　これまでにNS5A を阻害する直接作用型抗ウイルス薬sofosbuvir あるいはその他の抗HCV薬の治療を受けたが効果不十分な患者の治療薬として承認された。肝硬変の無いあるいは代償性肝硬変があり、以下の事項に該当する慢性HCV 感染の成人患者が治療対象となる。 1) これまでにNS5A 阻害剤を含むHCV レジメンによる治療を受けた、HCV GT-1、2、3、4、5、6 による感染の成人患者。 2) これまでにNS5A 阻害剤を含まないsofosbuvir を含むHCV レジメンで治療を受けたGT-1a および3 感染の成人患者。 Link  » ギリアド   C型肝炎