海外医薬品情報2015

Biogenとエーザイは、両社が共同開発中のアルツハイマー病(AD)に起因する軽度認知障害(MCI；mild cognitive impairment)および軽度AD 治療薬候補のaducanumab の第Ib 相臨床試験の長期継続投与(LTE)試験について、最近実施したデータ解析結果を発表した。 aducanumab(BIIB037)は、早期AD の治療薬候補として臨床試験中の化合物。aducanumabはヒト遺伝子組み換えmAb で、認知障害の兆候のない健康な高齢者集団または認知機能に障害がみられた高齢者で認知機能低下が非常に緩慢な人からリバース・トランスレーショナル・メディシン(Reverse Translational Medicine: RTM)と呼ばれるNeurimmune 社の技術基盤を活用して収集されたB 細胞の匿名化されたライブラリーに由来する。2017 年10 月22 日より、Biogen とエーザイの両社は、グローバルなaducanumab の開発ならびに製品化を共同で実施している。 LTE試験において、positron 放出断層撮影法（PET）により測定されたアミロイドプラークの値は、36 カ月の漸増用量群および48 カ月の固定用量群の患者において用量依存的・時間依存的に継続的に減少した。

  エーザイとバイオジェンが共同開発中の抗amyloidβ(Aβ) protofibril 抗体BAN2401 の早期アルツハイマー病(AD)患者856 人に対する第2 相201 試験において、事前に設定した重要な評価項目を達成する最新結果(TLR)が得られた。  201試験( NCT01767311)は、amyloid の脳内蓄積が確認されている、AD あるいは軽度のAD 型認知症による軽度の認知障害(MCI)(総称して早期AD)患者856 人を対象にした、placebo 対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化、第2 相臨床試験である。今回の発表では、18 カ月の時点における有効性評価項目として、臨床症状の改善指標ADCOMS(Alzheimer’s Disease Composite Score)による進行抑制効果とamyloid-PETによる脳内amyloid 蓄積量の減少を統計学的有意差をもって達成した。  欧米の大手製薬企業が認知症薬の研究開発から相次ぎ撤退しているなか、この製品が唯一開発を継続している。 リンク» アルツハイマー病

　エーザイとバイオジェンが共同開発中の抗アミロイドβプロトフィブリル抗体BAN2401の 第２相201試験は中間解析でベイジアン解析に基づく成功基準である主要評価項目を達成できなかった。事前に規定した12 ヵ月投与時点の早期終了条件は満たさなかったが、プロトコール通りに最終の18ヵ月時点まで投与を継続して包括的な解析を行う。最終解析結果は2018 年後半に得られる予定。 　BAN2401はアミロイドβ（Aβ）の中間体Aβプロトフィブリルを選択的に認識・除去するヒト化モノクローナル抗体である。Aβプロトフィブリルは神経変性過程を誘発・促進すると示唆されている。201試験はAβの脳内蓄積がバイオマーカーで確認済された早期アルツハイマー病患者を対象とした、placebo 対照、二重盲検、並行群間比較試験である。12 ヵ月時点の中間解析はエーザイが開発した評価指標「ADCOMS」(Alzheimer's Disease Composite Score)を用いて行われた。ベイジアン解析を用いて、最終時点でplacebo 群と比較して病勢悪化を25%以上抑制する確率が80%以上になるか否かを判定した。 　18 ヵ月時点の最終解析は、ADCOMSに加えて各種の臨床評価指標、さらにアミロイド PETで測定した脳のアミロイド蓄積量やMRIで測定した総海馬体積等の変化など、より包括的に評価される。 Link » エーザイ ,   Biogen 、

　バイオジェンとエーザイが共同開発中の抗アミロイドβ抗体である。P1b試験の終了後３年間にわたって継続した長期延長投与で効果の持続を確認し、現在進行中のP3試験を継続する。抗アミロイドβ抗体は、これまでにワイス（現ファイザー）のパピオネズマブ、リリーのソラネズマブ、ロシュのガンテネルマブが失敗しており、アヅカヌマブが唯一の開発品目となっている。アミロイド仮説に基づくアルツハイマー病治療薬の開発はAβ抗体だけでなく、BACE阻害剤でも失敗が相次いでいる。本年（2017年）2月にはメルクがフェーズ３段階まで進めて有望としていたベルベセスタットの開発を中止した。一方で、エーザイがバイオジェンと共同開発中のE2609は2016年10月に第３相臨床試験の症例登録を開始している。

Biogen Presents New Data from Long-Term Extension of Phase 1b Study of Investigational Alzheimer’s Disease Treatment Aducanumab  November 2, 2017 Biogen ,  Eisai ,  Alzheimer's disease バイオジェンとエーザイが共同開発中の抗アミロイドβ抗体アヅカヌマブがP1b試験終了後３年間の長期延長投与で効果持続を確認。P3試験を継続する。

エーザイは経口βサイト切断酵素（BACE）阻害剤E2609をBiogenと共同開発中、早期アルツハイマー病（AD）を対象とした第3相臨床試験（MISSION AD）の症例登録を米国で開始した。 MISSION AD プログラムの最初の試験となるMISSION AD1（301試験）は、バイオマーカーで早期ADと判定される1,330人を対象としてE2609の有効性と安全性を検証する、多施設、共同、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較試験である。実薬群は1用量のみの設定で、50 mg/日を24ヵ月投与する。主要評価項目は臨床的認知症重症度判定尺度（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes：CDR-SB）を用いる。 （参考） βアミロイド（Aβ）の脳内沈着はアルツハイマー型認知症の病因の1 つと考えられている。BACE阻害薬はアミロイド前駆体タンパク質のβサイト切断酵素（BACE）を阻害することによってβアミロイド（Aβ）を減少させ、病態の進行を抑制する疾患修飾作用が期待されている。開発段階で先行する、メルクのベルベセスタット（MK-8931）の主要P3試験（EPOCH）は今年（2016年）1月に症例登録を完了し、来年（2017年）7月には結果が判明する。さらに、アストラゼネカとリリーが共同開発中のAZD3293は、FDAが今年８月に優先審査に指定した。 Link   企業分析 ➜ エーザイ 　新薬開発➜ アルツハイマー病 　➜ BACE阻害剤

イーライリリーが、アルツハイマー病を対象として開発中の薬剤ソラネズマブsolanezumabのやり直し第3相EXPEDITION 3試験の主要評価項目を途中で変更した。これは異例な決定である。 ソラリズマブについては、2012年8月に2本の第3相EXPEDITION 1および2試験のいずれにおいても、認知機能と日常生活動作に関する主要評価項目を達成できなかった（➜ par news ）。 EXPEDITION 3試験では、当初ADAS-Cog14（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive subscale）とADCS-iADL（Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living)）により測定した、認知と機能に関わる複合主要評価項目を主要評価項目に設定していた。最近の研究によれば、アルツハイマー病の初期段階では活動機能より認知機能の低下が進行するとされている。そのため、EXPEDITION 3試験ではADAS-Cog14のみを主要評価項目とするように変更した。ADCS-iADLは副次的評価項目に加えられる。 この試験は、軽症アルツハイマー病のみを対象とした初の第3相試験であり、当局の対応が注目される。 ソラネズマブは、可溶型アミロイドに選択的に結合するヒト化モノクローナル抗体で，前臨床試験においてアミロイドの脳からの除去を促進することが報告されている。米国政府の支援を受けた研究において、有意な記憶障害がまだ認められない高齢者においてAlzheimer 病の進行を鈍化できるか、または予防が可能かの調査が進行中である。 Link   企業分析➜ Eli Lilly  新薬開発➜ アルツハイマー病

エーザイは開発中のBACE 阻害剤E2609、および抗アミロイドβ(Aβ)プロトフィブリル抗体BAN2401 に関してBiogen Idecと共同開発・共同販促契約を締結した。 Biogen は多発性硬化症（MS）の経口治療薬Tecfideraの開発に成功するなど、神経変性疾患の領域に強い研究基盤を持っている。エーザイはアルツハイマー症治療薬として一時代を画したAch-E（アセチルコリン・エステラーゼ）阻害剤「アリセプト」の開発に成功した実績がある。 両社はE2609 とBAN2401のグローバル共同開発を進め、欧米では共同で販売促進を行う。売上高はエーザイが計上するが、研究開発費などの費用は両社で分担し、利益を按分する。 エーザイは本契約の締結により、Biogen から契約一時金、開発段階および売上達成に応じたマイルストン支払いを受ける。一方、Biogen が開発中のAD 治療薬抗Aβ抗体BIIB037 および抗tau 抗体に対して、エーザイは共同開発・共同販促のFRR（First Refusal Right：第一選択権）を保有する。 （➔エーザイのニュースリリース）

アルツハイマー症治療薬の開発は抗βアミロイド抗体（ファイザー、リリー）やγセクレターゼ阻害剤（BMS）など失敗続きだが、メルクは昨年、経口投与のBACE 阻害剤MK-8931をP3試験に進めた。AZのBACE阻害剤は約半年遅れで追随している。

アルツハイマー病のβアミロイド仮説に基づく新薬開発が相次いで頓挫。抗体医薬ではワイス（現ファイザー）のパピネオズマブに続いてリリーのソラネズマブも不調。追加臨床試験が必要となった。γセクレターゼ阻害剤ではBMSがavagacestatの中止を決定。P2/3段階に進んだメルクのBACE阻害剤に勝機到来か？