海外医薬品情報2015

武田薬品のALUNBRIG(一般名：brigatinib)について、FDA が、成人のALK遺伝子転座陽性転移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対する1 次療法として承認した。今回の承認により、ALUNBRIG の適応症に1 次療法が追加された。ALUNBRIG は、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）分子変異を標的とするようデザインされた強力かつ選択的な次世代チロシンキナーゼ 阻害剤(TKI)である。 本承認は、ALK 阻害剤による前治療歴のない成人のALK 陽性局所進行あるいは転移性NSCLC 患者を対象に、クリゾチニブと比較してALUNBRIG の安全性および有効性を評価する第3 相ALTA-1L 試験の結果に基づくものである。2 年以上の追跡調査後、ALUNBRIG はクリゾチニブよりも良好な結果が示され、特にベースラインで脳転移のある患者に対して抗腫瘍活性が有意に高いことが示された。本試験において、盲検下での独立評価委員会(BIRC)による評価では、無増悪生存期間(PFS)の中央値はクリゾチニブの11 カ月に対してALUNBRIGは24 カ月であり、ALUNBRIGはクリゾチニブと比較して病勢進行または死亡のリスクを2 倍低下させた(PFS ハザード比=0.49)。確定奏効率(ORR)がALUNBRIG 群では74%(95%CI：66-81)、クリゾチニブ群では62%(95%CI：53-70)であることがBIRC の評価として示された。

欧州医薬品庁(EMA)のヒト用医薬品委員会(CHMP)が、未分化リンパ腫kinase(ALK 阻害薬)による前治療歴の無い成人の未分化リンパ腫kinase 遺伝子転座陽性(ALK 陽性)進行性非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対する1 次療法の単剤療法として武田薬品のALUNBRIG(brigatinib)の承認勧告を採択した。 今回の承認勧告採択は、ALUNBRIG の安全性および有効性をクリゾチニブと比較した臨床第3 相ALTA-1L 試験のデータに基づいている。2 年以上の追跡後、ALUNBRIG は、ベースラインで脳転移を有する患者において、独立審査委員会(BIRC)の評価による頭蓋内病変の病状進行または死亡のリスクが69%低下し[ハザード比(HR)＝0.31、95% CI：0.17-0.56]、試験責任医師の評価では76%低下した（HR＝0.24、95%CI：0.12-0.45）。また、独立審査委員会の評価による無増悪生存期間(PFS)の中央値はクリゾチニブ群11.0 カ月(95%CI：9.2-12.9)に対して24.0 カ月(95%CI：18.5-NE)、試験責任医師の評価ではクリゾチニブ群9.2 カ月(95%CI：7.4-12.9)に対して29.4 カ月(95%CI：21.2-NE)とクリゾチニブ群の2 倍以上であった。

02/24 Takeda , ALK inhibitor , NSCLC Takeda Announces U.S. FDA Grants Priority Review for Supplemental New Drug Application for ALUNBRIG® (brigatinib) as a First-Line Treatment for ALK+ Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer ALK阻害薬アルンブリグ（一般名ブリガチニブ）をALK変異陽性の転移性非小細胞肺がんに対する一次治療とする承認申請を武田薬品が提出、FDAは優先審査に指定した。申請根拠としたフェーズ３ALTA-1L試験は275例を登録し、アルンブリグ１日１回90mg服用群はクリゾチニブ（商品名ザーコリ）1日2回250㎎服用群を上回る成績を収めた。 （参考） 武田薬品は2017年に52億ドル（6000億円）を投じてアルンブリグ発売直前のAriad社を買収した。その３月末には従業員の６割にあたる180名を解雇しており、当面の業績貢献を狙ったプロダクトハングリーの買収に過ぎないと見られていた。しかしながら、同年８月に承認されたアルンブリグの売上高は2017年15億円、2018年48億円、2019年69億円と低迷している。中外製薬が開発し、ロシュが販売するALK阻害薬のトップ製品アレセンサ（一般名アレクチニブ）は2015年にクリゾチニブ無効例の二次治療として初回承認を取得し、2017年11月に一次治療への適応症拡大が承認され、2018年売上高はザーコリを上回った。その段階でアルンブリグはクリゾチニブ無効例を対象とする比較試験を実施しても、承認取得、市場シェア確保といった各段階での困難が予想された。今回のFDAによる優先審査指定により一つのハードルを越えたように思われるが、脳転移例に限定されるといった制約を受ける可能性が大きく、市場性が限定されると予想される。 2014年に二次治療として承認されたジカディア（一般名セリチニブ）は2017年に一次治療への適応症拡大が承認されたものの売上高は100億円に達せず、ノバルティスは昨年（2019年）より開示品目リストから除外した。一方、ザーコリの売上高は500億円台で比較的安定しているが、ファイザーはROS1阻害...

ALK 融合遺伝子陽性の進行性非小細胞肺癌(NSCLC)患者を対象に1 次療法としてALECENSA(ALC)(alectinib)とcrizotinib(CRZ)を比較した国内第3 相臨床試験(J-ALEX 試験)の無増悪生存期間(PFS)の最終解析、及び全生存期間(OS)の第2 回中間解析結果を、第55 回米国臨床腫瘍学会(ASCO 2019)年次総会で、6 月2 日に報告した。本試験は、中外製薬が実施したアレセンサ（一般名：アレクチニブ、ALC）とクリゾチニブ（CRZ） の有効性および安全性を比較した第3 相、非盲検、無作為化、比較試験である。J-ALEX 試験には207 人のALK 阻害剤未投与で、化学療法未施行もしくは化学療法が1 レジメン施行されたALK 融合遺伝子陽性の進行・再発非小細胞肺癌患者が登録された。J-ALEX 試験の主要評価項目は、独立効果判定委員会の判定によるPFS、副次評価項目はOS、脳転移が認められた患者での脳転移病変増悪までの期間、及び安全性等であった。何れの群も治療関連死は発生しなかった。 CRZ 群に対しALC 群では、病勢進行または死亡リスクが63%低下した（層別HR=0.37、95%CI: 0.26～0.52）。ALC 群のPFS 中央値は34.1 カ月(95%CI: 22.1カ月～未到達)であり、CRZ 群は10.2 カ月(95%CI: 8.3～12.0 カ月)であった(主要評価項目)。OS は、第2 回中間解析ではALC 群のCRZ 群に対する優越性は結論づけられなかったため、引き続き生存調査が継続される(層別HR=0.80、95％CI: 0.35～1.82)(副次評価項目)。フォロー・アップ中央値のALC 群42.2 カ月、CRZ 群42.4 カ月経過後、ALC 群およびCRZ 群でそれぞれ54%および86%の病勢進行または死亡率の上昇となるイベントが発生した。最終PFS に関するHR は0.37(95%CI; 0.26〜0.52)であった：IRF-PFS の中央値はALC 群34.1 カ月(95%CI;22.1－推定なし)、CRZ 群10.2 カ月(95%CI 8.3－12.0)。CNS の進行または死亡までの期間のHR は、ベースライン時にCNS 転移の有無にかかわらず、それぞれ0.33(95%CI 0.11〜0....

U.S., EU and Japan Health Authorities Accept Regulatory Submissions for Review of Pfizer’s Third-Generation ALK Inhibitor Lorlatinib February 12, 2018 »  Pfizer ,  ALK inhibitor ,  Non-small cell lung cancer (NSCLC) 第三世代 ALK阻害薬 ロルラチニブの承認申請が日米欧の審査当局に受理された。ファイザーが販売する第一世代ALK阻害薬ザーコリの後継品。

中外製薬が創製し、親会社のロシュに導出している肺がん治療薬アレセンサ（一般名アレクチニブ）は2015 年12 月に、クリゾチニブ（販売名ザーコリ、ファイザー）による治療後に病勢が進行したALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する二次療法としてFDAから加速承認されました。今回の一次療法への格上げ承認は第3相ALEX試験の結果に基づいています。一次治療におけるクリゾチニブとの比較において、アレセンサは病勢進行または死亡のリスクを47% 低下、ほぼ半減するという圧倒的な成績を示しました（p<0.0001）。無増悪生存期間 (PFS)の中央値はクリゾチニブ群10.4 カ月（95%CI: 7.7-14.6）を２倍以上に延長し、25.7 カ月（95%CI:19.9-未到達）となりました。 下記、ALK阻害剤に関するファーマセットLibraryの保存記事を紹介します。クリゾチニブは初めてのALK阻害剤として2011年にFDAから承認されましたが、それまで難航していたcMET阻害剤が看板を変えたおかげで承認されたという印象でした。クリゾチニブが無効となった場合の二次療法として2012年に承認されたノバルティスのザイカディアは今年（2017年）5月に一次療法に格上げされました。同月には、武田薬品が買収統合したアリアド社のALUMBGRIGが承認されています。ALK阻害剤の完成度は段々と高まっているようです。ファイザー自身もクリゾチニブの後継品を開発しており、ALKに加えてROS1異常も対象とするロルラチニブがフェーズII段階にあります。ALK阻害剤の2016年売上高はザーコリ560億円、ザイカディア90億円。3番手のアレセンサは180億円でした。

　中外製薬が創製したグローバル製品である。市場で３番手のALK阻害剤ではあるものの、米国では親会社ロシュグループのジェネンテックが申請し、３カ月後の2015年12月にFDAの加速承認を取得した。ALK遺伝子異常による非小細胞肺がん（NSCLC）に対する治療薬としては一番手ザーコリ（ファイザー、一般名クリゾチニブ）が2011年に承認されており、アレセンサ（一般名アレクチニブ）は「クリゾチニブによる治療が無効もしくは継続困難となったALK変異陽性のNSCLC患者」への二次療法として承認されていた。 　一次療法の承認の根拠となった第３相ALEX試験では、クリゾチニブとの比較において病勢進行または死亡のリスクをほぼ半減する圧倒的な成績を示した。2016年売上高はザーコリが560億円、アレセンサは180億円だった。2017年はザーコリ600億円（前年比8％増）、アレセンサ400億円（前年比120％増）となる見通し。2018年には売上高が逆転すると予想される。

FDA approves Roche’s Alecensa (alectinib) as first-line treatment for people with specific type of lung cancer 07 November 2017 Roche ,  ALK inhibitor ,  Lung cancer ALK阻害剤アレセンサの 肺がん一次療法 への格上げをFDAが承認。中外製薬が開発し、親会社ロシュに導出した。 

Pfizer Presents Full Results from Phase 2 Study of Next-Generation Investigational ALK-Inhibitor Lorlatinib in ALK-Positive and ROS1-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer October 16, 2017  Pfizer ,  ALK inhibitor ,  Lung cancer ザーコリが伸び悩んでいるファイザーは次世代のALK/ROS1阻害薬ロルラチニブを開発。進行性の非小細胞肺癌（NSCLC）に対するP2試験の全結果を発表した。

ALK 融合遺伝子陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者を対象にしたロシュのアレセンサ（一般名：アレクチニブ）、第3 相、国際共同ALEX 試験結果が、ASCO2017で報告された。ALEX 試験は、1 次療法におけるアレクチニブ(ALE)とクリゾチニブ(CRI)の有効性および安全性を比較する、国際共同、第3 相、非盲検、無作為化、比較試験で、303人の未治療ALK 融合遺伝子陽性NSCLC 患者が登録され、ALE 群とCRI 群の2 群に1：1 に割付けられた。主要評価項目は無増悪生存期間(PFS)、副次評価項目は中枢神経系病変の病勢進行までの期間、奏効率(ORR)、全生存期間(OS)、安全性等であった。 試験担当医師判定において、CRI 群に対しALE 群は、病勢進行又は死亡リスクを53%低下した(HR=0.47、95%CI: 0.34-0.65、層別log-rank 検定、p<0.0001)。PFS中央値はALE 群は未達(95%CI: 17.7－未達)、CRI 群で11.1 カ月(95%CI: 9.1-13.1)であった。 独立評価委員会判定において、CRI 群に対しALE 群で病勢進行又は死亡リスクは50%低下(HR=0.50、95%CI: 0.36-0.70)。PFS 期間中央値は、ALE 群25.7 カ月(95%CI: 19.9－未達)、CRI群10.4 カ月(95%CI: 7.7-14.6)であった。また、CNS病変の病勢進行リスクは、ALE 群はCRI 群より84%低かった(HR=0.16、95%CI: 0.10-0.28)。

Novartis receives FDA approval for expanded use of Zykadia® in first-line ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) May 26, 2017    Novartis ,  Lung cancer ,  ALK inhibito r ノバルティスのALK阻害剤 Zykadiaが、 非小細胞肺癌 の一次療法の効能追加について米国FDAの承認を取得。

　中外製薬が創製したアレセンサ（一般名：アレクチニブ）がALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）の一次療法としてFDAからブレークスルー治療指定（BTD）を受けた。今回のBTDはアレセンサとしては２回目、中外製薬として４回目の指定となる。中外製薬が実施したJ-ALEX 試験が指定の根拠となった。 　J-ALEX試験は「ALK阻害剤未投与で化学療法未施行もしくは化学療法が1レジメン施行されたALK融合遺伝子陽性進行・再発非小細胞肺癌」の患者207名が登録され、アレセンサ単独投与群で無増悪生存期間（PFS）の統計学的に有意な延長が示された（99.6826%信頼区間：0.17-0.70、層別log-rank検定、p<0.0001）。クリゾチニブ群に対してPFSのハザード比（HR）で0.34という圧倒的な差をつけた。 （参考） 　中外製薬は続いて５回目となるBTD指定を取得した。リウマチを含む自己免疫疾患に承認されている抗IL-6受容体抗体アクテムラが、巨細胞性動脈炎（giant cell arteritis：GCA）に対してFDAより画期的治療薬（Breakthrough Therapy）に指定された。現時点で複数のBTDを取得している唯一の国内企業となっている。 　アレセンサは、国内では2014年7月に「ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」を効能・効果として世界に先駆けて承認され、米国においては2015年12月に「クリゾチニブに不応または不耐容のALK陽性の転移性非小細胞肺がん」を効能・効果とする二次療法として承認されている。 Link   企業分析 ➜ 中外製薬   ➜ Roche 　新薬開発➜ 肺がん   ➜ 画期的治療薬指定BTD

ロッシュグループのGenentech Inc.（Genentech）のALK阻害剤アレクチニブalectinib（商品名：アレセンサAlecensa）をクリゾチニブ不応または不耐容のALK陽性の転移性非小細胞肺癌（NSCLC）の治療薬として、FDAが加速承認した。アレセンサは2013年6月にBT指定を受け、2015年9月20日にNDA提出、同時に優先審査に指定され、申請後３カ月で承認された。 FDAの承認根拠とされたのは、2本の第1/2相試験である。NP28761試験はクリゾチニブ投与後に病勢進行したALK陽性NSCLC患者87例を登録し、アレセンサの有効性と安全性を検討した非盲検多施設共同試験。また、NP28673試験はクリゾチニブ投与後に病勢進行が認められたALK陽性NSCLC患者138例を対象としている。主要評価項目である奏効率は、それぞれの試験で38％と44％であった。脳転移に対する有効性も確認された。 Link   企業分析➜ Roche 、 中外製薬 　新薬開発➜ 肺がん 、 ALK阻害剤 　 市場動向➜ 肺がん

ロッシュグループのジェネンテックが、中外製薬創製のALK阻害剤アレクチニブ（日本の商品名：アレセンサ、日本では2014年9月から販売）について、クリゾチニブに不応または不耐容のALK陽性の局所進行または転移性非小細胞肺癌（NSCLC）を効能・効果とする販売承認をFDAに申請した。審査は優先審査で行われる。なお、アレクチニブは2013年6月にFDAからBT指定を受けている。 本剤はALKへの選択性が高く、脳転移への有効性も示唆されている。今回の申請は、第1/2相臨床試験（NP28673およびNP28761試験）を根拠としている。 参考： ALK融合遺伝子は、NSCLC患者の2～5％に発現している。 リンク ]   経営分析　➜ Roche 　 中外製薬 　➜市場動向　 肺がん 　 ➜ 新薬開発　 肺がん

ECは、ノバルティスのザイカディアZykadia（一般名：セリチニブceritinib）を治療歴のあるALK陽性進行性非小細胞肺癌（NSCLC）に対して承認した。 ザイカディアは、経口の選択的ALK阻害剤で、ALKは肺癌における重要な治療ターゲットである。ザイティガはピボタル試験で重要な結果が得られたこと、またALK陽性NSCLCが重篤で致命的な疾患であることから、2013年3月にFDAからBT指定を受け、2014年4月に優先審査で承認された（➜ per news ）。 EU承認の根拠は、2本のグローバル、多施設オープンラベル、シングルアーム試験で、試験AとBからなっている。試験Aは第1相試験で、化学療法歴のあるALK陽性NSCLC患者246例が登録され、ザイカディア750 mg/日の投与により奏効率56.4％を達成した。奏効期間中央値は8.3ヵ月、無増悪期間中央値（PFS）は6.9ヵ月であった。ALK阻害剤の治療歴がある患者は163例であった。 [ リンク ]  経営分析　➜ ノバルティス 　  [ リンク ]  肺がん 　➜ 新薬開発 　➜ 市場分析

FDAのブレークスルー治療薬（Breaktrhough Therapy, BT）指定制度により、申請から4か月での加速承認となった。 （➔ ノバルティス発表 ） ALK遺伝子異常による非小細胞肺がんの治療薬としてはファイザーのXALKORI（一般名＝crizotinib） が 先に 承認されていたが FDAはcrizotinib 治療が無効もしくは継続困難となった患者を対象として 「ブレークスルー指定」を与えていた。 ZYKADIA はFDA のBreakthrough Therapy(BT)の指定を受けて承認された4 番目の医薬品となった。 ZYKADIA 150mg カプセルの承認は crizotinib の治療中に進行した、あるいはcrizotinib に不耐の163 人の転移性ALK＋NSCLC 患者を含む1 本のピボタル試験に基づくものである。 被験者のうち最も多い転移部位は、脳(60%)、肝(42%)、骨(42%)であった。前治療患者に対して、ZYKADIA の奏効率（Overall Response Rate, ORR）は54%（95%CI; 47-62%）を達成し、奏効期間（Duration of Response, DOR）の中央値は7.4 カ月（95%CI; 5.4-10.1 カ月）であった。

ALK遺伝子異常による非小細胞肺がんの治療薬としてはファイザーのXALKORI（一般名＝crizotinib）がすでに承認されている。FDAはcrizotinib 治療が無効もしくは継続困難となった患者を対象として、ノバルティスのLDK-378 に「ブレークスルー指定」を与えた。