海外医薬品情報2015

03/11 NVS , VEGF inhibitor , wet AMD Novartis provides update on use and safety of Beovu® in patients with wet AMD ノバルティスは加齢性黄斑変性症（AMD）治療薬Beovuによる治療とその安全性について、市販後副作用報告の比率は承認申請用臨床試験の段階と同様もしくは低下傾向にあると発表した。申請用臨床試験における失明の頻度は対照薬アフリベルセプト（商品名：アイリーア注射）と同等であった。 （参考） 抗VEGF抗体によるAMD治療は、初期には2004年に大腸がんで承認されたアバスチン（一般名：ベバシズマブ）が転用されたが、Genentechは2006年に専用治療薬としてルセンティス（一般名：ラニビズマブ）を発売した。その後2011年にリジェネロンとバイエルからアイリーアが発売された。ルセンティスの2019年売上高は欧州を中心に販売するノバルティスが21億ドル、導出元のジェネンテック（ロシュ）が2米国を中心に20憶ドルだった。アイリーアはリジェネロンが米国で46憶ドル、導出先のバイエルが28億ドルを計上している。ノバルティスはルセンティスからBeovuへの切り替えによって米国市場への参入を果たし、リジェネロン（サノフィ）／バイエル陣営と本格的に競合しようという矢先だった。

FDA の腫瘍薬諮問委員会(ODAC；Oncology DrugAdvisory Committee)が、治療歴の無い転移性EGFR 変異陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対するサイラムザ (一般名：ラムシルマブ) とエルロチニブ の併用療法を評価した第3 相RELAY 試験結果を基に申請したsBLA を審議し、採決の結果6：5 で承認勧告を採択した。RELAY 試験では、VEGF 受容体2 拮抗薬ラムシルマブ と、グローバルに承認済みのEGFR 標的とするチロシンキナーゼ阻害剤(TKI) エルロチニブの併用療法が、エルロチニブ単剤療法と比較して、無増悪生存期間(PFS)を統計的に有意に、かつ臨床的にも意味のある改善を証明した。しかし、奏効率(ORR)、奏効期間(DOR)には有意差が認められずネガティブな結論であった。 未治療の転移性EGFR陽性NSCLC患者に対するラムシルマブとエルロチニブの併用療法のベネフィット・リスクプロファイル？との問いに、諮問委員の採決の結果6：5 で辛うじて承認勧告が採択された。

01/27 Roche , PD-L1 inhibitor , Liver cancer Roche submits supplemental Biologics License Application to the FDA for Tecentriq in combination with Avastin for the most common form of liver cancer ロシュは アバスチン併用による 抗PD-L1抗体テセントリクの 肝臓がん治療について 効能追加の承認申請（sBLA ）を提出した。

Oct 08, 2019　 Novartis , VEGF inhibitor , wet AMD Novartis receives FDA approval for Beovu®, offering wet AMD patients vision gains and greater fluid reductions vs aflibercept ノバルティスが開発した眼科用VEGF阻害剤ブロシズマブ（製品名Beovu、ビーオビュー）を滲出型（ウェット）加齢黄斑変性を適応症としてFDAが承認。アフリベルセプト（製品名アイリーア、バイエル）を上回る視力回復と滲出液減少が確認されている。

FDA は、ノバルティスの新生血管型AMDまたはnAMD としても知られる滲出型加齢黄斑変性症(AMD)治療薬として、brolucizumab(RTH258)のBLA を受理したと発表した。brolucizumab の迅速な承認を得るため、ノバルティスは優先審査バウチャーを使用してBLA を提出した。FDA が6 カ月の優先審査で承認した場合、2019 年末迄にbrolucizumab を発売する。 brolucizumab(RTH258)は、ヒト化一本鎖抗体フラグメント(scFv)で、開発段階で臨床的に最も進歩したヒト化scv である。scFv は、一般的な抗体と比較して分子量が小さく、組織への透過性が高く、循環系からのクリアランスが早く、また薬物のデリバー上有意な特徴をもつことから、開発ニーズの高い医薬品である。brolucizumab はこの革新的な独自の構造により低分子(26 kDa)で、すべてのVEGF-A アイソフォームに高い親和性をもち、それらのシグナル伝達を阻害する。 承認申請は、主に、対照にaflibercept を用いた、96 週の無作為化、二重盲検多施設共同、第3 相HAWK およびHARRIER 試験結果に基づいている。全世界400 施設が参加し1,800 人超の患者が参加した両試験は、nAMD患者を対象とした最初の前向きの国際共同、直接比較試験である。12 週毎(Q12W) /8 週毎(Q8W)のレジメンで48 週時点の有効性が示され、患者の過半数は導入期直後にQ12W の投与が行われた。また、brolucizumab 6 mg(HAWK およびHARRIER 試験)、および3 mg(HAWK 試験のみ)とaflibercept 2 mg の2 カ月毎の硝子体内注射の有効性および安全性を比較した。 brolucizumab は、48 週時点までの最高矯正視力(BCVA)の平均変化量について、aflibercept に比べて主要目的を高い統計的有意性をもって非劣性を証明した。また、brolucizumab は、nAMD の主なパラメータと考えられた3 つの副次評価項目である中心窩網膜厚、網膜滲出液（網膜内滲出液、網膜下液）および疾患活動性に関して優越性を示した。

エーザイのレンビマ(一般名：レンバチニブ)とMerck & Co., Inc.(メルク)のキイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)の併用療法が、マイクロサテライト不安定性（MSI; microsatellite instability）が 低頻度または陰性、又はDNA ミスマッチ修復機能(proficient mismatch repair: pMMR)を有し、少なくとも１回の全身治療歴のある進行または転移性子宮内膜癌に係る効能で子宮内膜癌の効能について、FDA からBreakthrough Therapy(BT)指定を受けた。 レンビマ とキイトルーダの併用療法は、2018 年3 月に締結されたエーザイとメルク の戦略的提携契約に基づいた共同開発である。レンビマ のBT指定は今回で3 回目、うち本併用療法におけるBT指定 は、2018 年1 月の腎細胞癌に続いて2回目の指定となる。今回のBT指定 は、バスケット型臨床試験である第3 相KEYNOTE-146 試験のうち、子宮内膜癌コホートに関する中間解析結果に基づくものである。固形癌を対象とした本試験は、本併用療法の有効性と安全性を評価する多施設共同、非盲検、単一群、バスケット型の臨床第1b/2 相臨床試験である。

初回手術後の進行卵巣癌(stage III またはIV)に対するロシュのアバスチン（一般名：ベバシズマブ）と化学療法(カルボプラチン＋パクリタキセル)の併用後に、アバスチンを単独で継続投与する治療法について、FDA が承認した。承認申請の根拠は第3 相GOG-0218 試験結果に基づいている。 本試験は、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第3 相試験で、1,873 人の前治療歴の無いステージIII またはIV の上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌女性患者で、既に可能な限り腫瘍の切除を目指した手術を受けていた。被験者は無作為化され、3 アームの何れかに割付けられた。3 アームは、①化学療法単独療法(カルボプラチン＋パクリタキセル)、②アバスチン(15 mg/kg＋化学療法)併用後プラセボに切り替えて治療を継続、③アバスチン＋化学療法の併用療法後、アバスチン 単剤療法を合計22 サイクル継続。 主要評価項目は、試験担当医師が判定した無増悪生存期間(PFS)、副次評価項目は、全生存期間(OS)などである。 試験はGynecologic Oncology Group (GOG)の主導で進められ、最初のデータはNew England Journal of Medicine 誌に掲載済みである。 アバスチン と化学療法の併用後にアバスチン を単独で継続した群の無増悪生存期間(PFS)の中央値は18.2 カ月であり、化学療法単独群の中央値の12.0 カ月に比べ統計学的に有意な延長が認められた(主要評価項目、HR=0.62、95%CI：0.52-0.75、p<0.0001)。このPFS 延長は、アバスチンを最大22 サイクル投与する治療で達成された。 ➔ 卵巣がん 、 Roche 、 VEGF阻害薬

Phase III IMpower150 study showed Roche’s TECENTRIQ (atezolizumab) and Avastin (bevacizumab) plus carboplatin and paclitaxel helped people with advanced lung cancer live longer compared to Avastin plus carboplatin and paclitaxel 26 March 2018 »  Roche ,  PD-1 inhibitor ,  Lung cancer 進行肺がん 患者に対する抗VEGF抗体アバスチン（一般名：ベバシズマブ）／白金製剤カルボプラチン／タキサン系化学療法剤パクリタキセルの 併用療法 に 抗PD-L1抗体 テセンテリク（一般名：アテゾリズマブ）を追加投与して生存期間の延長が確認された。ロシュが実施したP3、IMpower150試験の結果。

　ロシュの抗PD-L1抗体テセンテリクは第3相IMpower150 試験の中間解析結果において、主要評価項目の一つである全生存期間(OS)の延長を達成した。進行非扁平上皮非小細胞肺がん（nsqNSCLC）の1 次療法においてテセントリク(一般名：アテゾリズマブ) ＋ アバスチン(一般名：ベバシズマブ) ＋ カルボプラチン(cb) ＋パクリタキセル (pac)(化学療法)の併用により、アバスチン＋cb＋pac の併用に比べ、生存期間の延長が示された。 　1,202 人の患者を対象としたIMpower150 試験の主要評価項目は、ALK 又はEGFR 遺伝子変異陽性患者を除くITT 解析集団ならびにT 細胞活性調整因子(Teff)の遺伝子発現により層別化した集団におけるPFS およびITT 解析集団のOS である。

Anticancer Agent LENVIMA® (lenvatinib mesylate) Approved for Additional Indication of Unresectable Hepatocellular Carcinoma (HCC) in Japan, First Approval Worldwide for LENVIMA for HCC March 23, 2018 »  Merck ,  Eisai ,  Kinase inhibitor ,  Hepatocellular carcinoma エーザイの マルチキナーゼ阻害剤 レンビマが「切除不能な 肝細胞がん 」効能追加の承認を日本で世界に先駆けて取得。

FDA grants Fast Track designation to nintedanib for the treatment of systemic sclerosis with associated interstitial lung disease March 19, 2018 »  Boehringer Ingelheim ,  Kinase inhibitor 間質性肺疾患 を併発した全身性硬化症に対する マルチキナーゼ阻害剤 ニンテダニブ（販売名：OFEV、ベーリンガー）による治療をFDAが迅速審査に指定した。

エーザイとメルクは 抗がん剤レンビマ のグローバル戦略提携を発表 2018年3月7日 »  Eisai ,  Merck ,  VEGF inhibitor ,  Collaboration ,  PD-1 inhibitor

抗PD-L１抗体 テセントリク（一般名：アテゾリズマブ）と 抗VEGF抗体 アバスチン（一般名：ベバシズマブ）の併用効果を確認するためにロシュが実施したフェーズIII試験イモーション（IMmotion）151試験の成績が発表された。PD-L1 発現陽性（発現≧1%)の進行性 腎臓がん でテセントリク とアバスチン の併用療法を受けた患者では、スニチニブ（販売名：スーテント、ファイザー）の単剤療法を受けた患者と比較し、病勢進行または死亡のリスクが26%低下された [PFS 中央値：11.2 ヵ月vs. 7.7 ヵ月、ハザード比(HR)＝0.74、95％CI：0.57-0.96、p=0.02]。もう1 つの主要評価項目とした全体集団(intent-to-treat：ITT)における全生存期間(OS)については、数値的に併用群の優勢が考えられるものの、現時点では情報量および観察期間が不十分であると結論された。 Link » ロシュ

Phase III IMmotion151 study showed Roche's TECENTRIQ® (atezolizumab) and Avastin® (bevacizumab) reduced the risk of disease worsening or death by 26 percent in certain people with advanced kidney cancer 06 February 2018 抗PD-L１抗体 テセントリク（一般名：アテゾリズマブ）と 抗VEGF抗体 アバスチン（一般名：ベバシズマブ）の併用により、特定の進行性 腎臓がん 患者において病勢進行または死亡のリスクが26%低減された。ロシュが実施したフェーズIII試験イモーション（IMmotion）151試験の成績を発表。

Eisai and Merck Receive Breakthrough Therapy Designation from FDA for LENVIMA® (lenvatinib mesylate) and KEYTRUDA® (pembrolizumab) as Combination Therapy for Advanced and/or Metastatic Renal Cell Carcinoma January 9, 2018 エーザイの VEGF阻害薬 レンビマとメルクの PD-1阻害薬 キートルーダの併用による 進行・転移性腎細胞がん に対する治療がFDAによる画期的治療指定を取得した。

Lilly Reports Top-Line Results from CYRAMZA® (ramucirumab) Phase 3 Study in First-Line Advanced Gastric Cance r Dec 8, 2017 リリーの 抗VEGF2受容体抗体 サイラムザが 胃がん効能の一次療法 への格上げをめざした第3相試験に失敗。

Pfizer Receives FDA Approval for SUTENT® (sunitinib malate) as First and Only Adjuvant Treatment for Adult Patients at High Risk of Recurrent Renal Cell Carcinoma November 16, 2017 Pfizer ,  VEGF inhibitor ,  Renal cell carcinoma 腎細胞がん の再発リスクの高い成人患者に対して、 VEGF阻害薬 スーテントによる補助療法をFDAが承認。 

EUSA Pharma and AVEO Oncology Announce the First Commercial Launch of FOTIVDA (tivozanib) Nov 15, 2017 Renal cell carcinoma (RCC) ,  VEGF inhibitor AVEOオンコロジーが開発した VEGF阻害薬 チボザニブを英国の新会社EUSAファーマが欧州で販売開始した。適応症は 腎細胞がん 。同品を導入していたアステラス製薬は2014年に解約権を行使している。

　クラスII ヒストン 脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤ボリノスタット（商品名ゾリンザ 、米メルク)と血管内皮細胞増殖因子(VEGF)阻害剤ベバシズマブ(商品名アバスチン、ロシュ）の併用療法を明細胞腎細胞癌(CCRCC)患者を対象として評価した第1/2 相試験の結果が、British Journal of Cancer. [( (21 February 2017) | doi:10.1038/bjc.2017.33)]に発表された。　 汎HDAC 阻害剤は、腫瘍やコンパ―トメントの内壁のパスウェイを障害することにより血管新生を阻害する。一方、クラスII のHDAC 阻害剤は低酸素症誘導因子-1 および₋2a の分解を誘導し、VEGF 阻害剤との併用により抗腫瘍効果を発揮するとされている。 　試験の概要：これまでにスニチニブ、ソラフェニブ、アキシティニブ、IL-2、インターフェロン、またはテムシロリムスを含む2 回の前治療歴を有する36 人のCCRCC 患者を登録し、ボリノスタット200 mg 1 日2 回(BID)を2週間に1 回、ベバシズマブ15 mg/kg を3週間に1回投与した。6 ヵ月間の無増悪生存率と安全性を主要評価項目とした。評価対象患者33人の内訳は18 人が1 回の前治療歴、13 人が2 回の前治療歴があり、残る2 人は治療歴の無い患者であった。全体で、6 人(18%)が奏効（ORR）を達成し、うち1 人が完全奏効（CR）、5 人が部分奏効(PR)を示した。19 人の病勢が安定しており、うち2 人が2 年以上の確定奏効を達成した。試験に参加した評価対象の48%が6 ヵ月の時点で無増悪を示し、無増悪生存期間(PFS)中央値は5.7 ヵ月(95%CI；4.1, 11.0)、全生存期間(OS)中央値は13.9 ヵ月(95%CI; 9.8, 20.7)であった。 （参考） ゾリンザはFDAが承認した初めてのHDAC阻害剤である。メルクが開発し、皮膚T細胞性リンパ腫（ cutaneous T cell lymphoma 、CTCL）の治療薬として2006年に発売された。日本では大鵬薬品が希少疾病用医薬品の指定を受け、2011年に発売した。 Link  新薬開発➜ 腎細胞がん

　エーザイのマルチキナーゼ阻害剤レンバチニブが、「血管内皮増殖因子（VEGF）を標的とした薬剤の前治療歴のある、成人の進行性腎細胞癌に対するエベロリムスとの併用療法」の追加効能に関する欧州医薬品庁（EMA）ヒト用医薬品委員会（CHMP）の承認勧告を受けた。併用薬のエベロリムスはノバルティスが開発したmTOR阻害剤アフィニトールである。RCCを適応症として初回承認を取得したのち、乳がんの効能追加が承認されている。 　レンバチニブは、VEGFR のVEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 や線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）の FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4 に加え、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）のPDGFRα、KIT、RET などの腫瘍血管新生あるいは腫瘍悪性化に関与する受容体型チロシンキナーゼ（RTK）に対する選択的阻害活性を有する経口投与可能な薬剤である。甲状腺癌に対する効能で米国、日本、欧州、韓国、カナダ、メキシコ等40 ヵ国以上で承認を取得している。 　 Link  企業分析 ➜ エーザイ 　新薬開発➜ その他のがん