海外医薬品情報2015

Allogene Therapeutics(Allogene)と共同開発パートナーのServier は、米国臨床腫瘍学会(ASCO2020)バーチャルサイエンティフィックプログラムで、開発中の他家CAR T 細胞療法ALLO-501 と前処置のリンパ球除去療法に使用する抗CD52抗体ALLO-647 について、非ホジキンリンパ腫に対する非盲検の第1 相ALPHA 試験において、用量制限毒性(DLT)、移植片対宿主病(GvHD)、又は免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群(ICANS)は認められず、忍容性も良好であったと発表した。進行中の試験で22 人が安全性評価対象、19 人がデータカットオフ時で少なくとも1 種の腫瘍に対する評価対象であった。1. 有効性：完全奏効(CR)7 人(37%)、部分奏効(PR)が5 人(26%)、奏効率(ORR)は63%であった。CAR T 治療歴の無い患者(N= 16)で、ORR の75%、CR 44%と高値が観察された。ORR の12人の患者のうち9 人(75%)がデータカットオフ時点でも奏効性を維持していた。高用量のALLO-647 の方が高いCR を示した。

抗体薬物複合体の開発企業Immunomedics, Inc.(Immunomedics)は、FDA が、転移性疾患に対して少なくとも2 回の前治療歴を有する転移性トリプルネガティブ乳癌(mTNBC)の成人患者の治療法として抗Trop-2 ADC 薬TRODELVY (sacituzumab govitecan-hziy)を承認した。TRODELVYはトロポブラスト細胞表面抗原-2 に対するヒト型モノクローナル抗体hRS7 IgG1k (sacituzumab)1 分子に7～8(平均7.6)分子のtopoisomerase 阻害剤SN-38 を結合したリンカー（CL2A）を組み込んだADC 薬である。再発または難治性の転移性TNBC患者の治療法としてFDAによって承認された最初のADC藥であり、FDA によって承認された最初の抗Trop-2 ADC 薬でもある。TRODELVY の承認審査は、FDA の加速承認プログラムにおいて、単一群、多施設、第2 相試験における奏効率(ORR)と奏効期間(DoR)に基づいて、加速承認(Accelerated approval)、Breakthrough Therapy (BT)と優先審査に指定されて承認された。

New England Journal Of Medicine 誌(DOI: 10.1056/NEJMoa2007016)に、“Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19”と題する報告が掲載された。 レムデシビルはギリアドサイエンスが開発中のRNA ポリメラーゼ阻害ヌクレオチドアナログであり、エボラウイルス 治療薬として第2 相試験段階にある。  レムデシビルを少なくとも1 回投与された61 人の患者のうち、8 人のデータを分析から除外した(治療後のデータの無い7 人と投与エラーの1 人)。データ分析対象とした53 人の内訳は米国22 人、欧州またはカナダ22 人、日本9 人であった。ベースライン時、30 人の患者(57%)が人工呼吸を受けていて、4 人(8%)が体外式膜型人工肺(ECMO)療法を受けていた。追跡期間中央値の8日間に、酸素サポート受療グループで36人の患者(68%)に改善が認められ、人工呼吸を受けている30 人の患者のうち17 人(57%)が抜管された。合計25 人の患者(47%)が退院し、7 人の患者(13%)が死亡した。死亡率は、侵襲的換気療法を受けている患者では18%(34 人中6 人)、侵襲的換気療法を受けていない患者では5%(19 人中1 人)であった。 コンパッショネートユース制度によりレムデシビルで治療された重度のCOVID-19 で入院した患者コホートにおいて、患者53 名中36 人(68%)に臨床上の改善が観察された。レムデシビル療法の有効性を判定するには、進行中の無作為化・プラセボ 対照試験の結果を見る必要がある。

FDA が、Cellex Inc.申請の、医療関係者によってCOVID-19 が疑われる個人から採取された血液検体(血清、血漿、全血等)中に存在するSARS-CoV-2 virus に対するIgM およびIgG 抗体の定性的に検出する迅速抗体検査キットqSARS-CoV-2 IgG/IgM Rapid Test について、緊急時使用許可(EUA)を認可した。本検査キットがSARS-CoV-2 virus に対する最初の承認された抗体検査法となった。 qSARS-CoV-2 IgG/IgM Rapid Testは、ヒトの免疫反応の一部としてウイルスに対して生成されたSARS-CoV-2 抗体のIgM およびIgG の検出キットである。SARS-CoV-2 に対するIgM 抗体は一般に最初の感染から数日後に血中に検出されるが、感染過程との関係は十分に解明されていない。SARS-CoV-2 に対するIgG 抗体は感染後、暫く経過後に検出可能になる。 本検査法の特徴は以下の通り。 1) 検体は血清、血漿、または全血から10μL を使用。 2) 迅速で簡便で、1 検査当り15 分で結果が判明、機器は一切不要。 3)手ごろな価格で実施できる。特別の訓練は不要で、時と場所を選ばずに実施可能。 4) 正確で信頼性の高い検査能力から、医師はCT スキャンや他の検査結果と合わせて、即 刻患者の状態を判断できる。

第一三共は、CD19 を標的とするキメラ抗原受容体T 細胞(CAR-T 細胞)療法axicabtagene ciloleucel(Axi-Cel)(KTE-C19；欧米承認名YESCARTA)について、再発又は難治性B 細胞リンパ腫に係る再生医療等製品製造販売承認申請を国内で行った。第一三共は、2017 年8 月にGilead Sciences に買収され、その傘下に入ったKite Pharma, Inc.(Kite)から、2017 年1 月に本品の国内における開発、製造及び販売の独占的権利を取得していた。 本申請は、Kite が実施したグローバル第1/2 相ZUMA-1 試験、および再発又は難治性のB 細胞リンパ腫を対象に第一三共が実施した国内第2 相臨床試験の結果に基づくものである。国内第2 相臨床試験は主要評価項目の奏効率の達成基準を満たしており、試験結果の詳細は今後、学会等にて公表する予定。本品は厚労省より、びまん性大細胞型B 細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔(胸腺)大細胞型B 細胞リンパ腫(PMBCL)、形質転換濾胞性リンパ腫(TFL)および高悪性度B 細胞リンパ腫(HGBL)を対象として希少疾病用再生医療等製品指定を受けている。

サノフィのワクチングローバル事業部門Sanofi Pasteur とRNA(mRNA)療法の臨床ステージの開発企業Translate Bio は、共同でCOVID-19 に対するmRNA ワクチンを開発すると発表した。今回の提携は、感染症に対する新規mRNA ワクチンの開発を目指して2018年に両社間で締結した既存の契約にCOVID-19 を加える内容である。 サノフィ にとって、今回の提携は新規のCOVID-19 ワクチン候補を開発する取り組みとして2 番目の提携となる。2020 年2 月、サノフィ は、新規COVID-19 ワクチン候補の開発を前進させるために、米国生物医学先端研究開発局(BARDA；Biomedical Advanced Research and Development Authority)との提携を発表している。BARDA との契約で、サノフィは、COVID-19 に対するタンパク質ベースの組換えワクチン候補の開発を開始する。

ロシュ のグループ企業Genentech は、同グループの中外製薬と大阪大学が共同開発したヒト化抗ヒトIL-6 受容体モノクローナル抗体ACTEMRA(US)/ROACTEMRA (EU)(一般名：トシリズマブ)(遺伝子組換え)について、米国生物医学先端研究開発局(BARDA)と共同で実施する無作為化、二重盲検、placebo 対照第3 相臨床試験の実施について、FDA の承認を取得した。同試験では、重症COVID-19 肺炎による成人入院患者におけるアクテムラ静注と標準的な医療措置の併用の安全性および有効性を評価する。主要評価項目および副次評価項目には、臨床状態、死亡率、人工呼吸器および集中治療室（ICU）等が含まれる。患者は無作為化後60 日間追跡され、有効性の初期の証拠を検証するために中間解析が実施される予定である。これは、この状況におけるアクテムラの最初のグローバルな臨床試験で、米国を含む全世界で約330 人の患者を目標として、4 月初旬に可及的早期に患者登録を開始する予定である。

カナダのQuebec に拠点を置く田辺三菱製薬のカナダ子会社Medicagoは、新型Coronavirus感染症(COVID-19)への取組みにおいて、植物由来virus 様粒子(VLP)の作成に成功したと発表した。COVID-19 を惹起するSARS-CoV-2 virus の遺伝子解析結果の報告から、わずか20 日後に当該Coronavirus に対応するvirus 様粒子(VLP；Virus Like Particle)の作成に成功した。COVID-19 のVLP 作製は、ワクチンを開発するための第一歩であり、Medicago は安全性と有効性に関する前臨床試験を実施している。本前臨床試験が順調に進めば、ヒトでの臨床試験を2020 年夏(7 月/8 月)までに開始するために規制当局と協議する予定である。

FDA が、BioMarin Pharmaceutical Inc.(BioMarin)が開発中のAAV5 遺伝子治療valoctocogene roxaparvovec の成人の血友病A に対する生物薬品承認申請(BLA)を受理し、優先審査に指定した。FDA による今回の申請受理により、米国のあらゆる種類の血友病に対する遺伝子治療製品について最初の販売承認申請となる。また、FDA はvaloctocogene roxaparvovec のコンパニオン診断検査を目的としたAAV5 Total Antibody アッセイの市販前承認申請(PMA)も受理している。AAV5 の抗原性が低いことから、BioMarin は、米国の血友病A 患者の約80%は、AAV5 による遺伝子治療が不適となるようなAAV5 に対する既存の抗体を有していないと推定している。このアッセイ法は、Utah 大学の研究所ARUP Laboratories によって創製された。

Seattle Genetics とアステラス製薬が共同開発中のADC薬PADCEV(enfortumab vedotin-ejfv)について、未治療の局所進行性又は転移性尿路上皮癌の第1b/2 相EV-103 試験の最新データを米国臨床腫瘍学会泌尿生殖器癌Symposium(ASCO GU 2020)で口頭発表され、2 月19 日には本効能がFDA からBreakthrough Therapy に指定された。 EV-103 試験では未治療の局所進行性又は転移性尿路上皮癌で、シスプラチンによる化学療法に不適な患者45 人を対象に、PADCEV と抗PD-1 抗体薬ペムブロリズマブとの併用における安全性と有効性を評価した。追跡期間11.5 カ月(中央値)後の解析において、管理可能な安全性プロファイルを持続しており、臨床での有用性も期待できる結果が示された。 追跡期間(中央値：11.5 カ月、範囲：0.7‐19.2 カ月)後の奏効率(ORR)は73.3%(n=33/45)(95%CI：58.1‐85.4)で、そのうち完全奏効(CR)は15.6%(n=7/45)、部分奏効(PR)が57.8%(n=26/45)であった。奏効期間の中央値は未達である(範囲：1.2‐12.9 カ月以上)。解析時点で、ORR 患者33 人のうち18 人(55%)が奏効状態を持続しており、そのうち83.9%が6 カ月間以上、53.7%が12 カ月以上、奏効状態を持続すると推定された(Kaplan-Meier 推定)。無増悪生存期間(PFS)の中央値は12.3 カ月(95%CI：7.98, -)で、12 カ月の全生存率は81.6%(95%CI：62‐91.8)であった。全生存期間(OS)の中央値は未達であった。

Gilead Sciences 傘下のKite Pharma(Kite)が開発中のCAR T 細胞療法KTEX19の、成人の再発/難治性(r/r)Mantle 細胞リンパ腫(MCL)の治療薬としてFDA に2019 年12月11 日に提出していた生物薬品承認申請(BLA)が受理され、優先審査に指定された。承認されればKiteにとって二つ目の製品となる。先行品のエスカルタ(Axi-cel)は2017年10月にB細胞リンパ腫（DLBCL）を適応症として承認されている。 優先審査の終了目標は2020 年8 月10日に設定された。本品の本効能はBreakthrough Therapy の指定を受けている。EU におけるEMA に提出したMAA の審査もバリデーションが終了し、PRIME スキームの指定を受けて審査が開始されている。

エーザイは、Personal Genome Diagnostics Inc.( PGDx)と癌遺伝子パネル検査の共同研究開発に関する契約を締結し、研究を開始した。本共同研究開発では、血液サンプルを使用したLiquid biopsy(非侵襲的な体液サンプルを使用して診断や治療効果予測を行う技術)によって、500 以上の癌遺伝子の変異などについて網羅的な解析が可能となる癌遺伝子パネル検査キットを創出し、創薬への活用を図る。経済条件は開示されていない。 上記研究の主な利点は、腫瘍組織を使用できない臨床試験で包括的なゲノムプロファイリングデータを提供することができる点である。また、試験担当医師は薬物反応のダイナミクスと治療抵抗性の新たなメカニズムの評価にも利用することができると考えられる。

Epigenetic 治療薬開発に特化しているバイオ医薬品企業Epizyme, Inc. (Epizyme)が開発中の、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、EZH2 阻害剤TAZVERIK(一般名：tazemetostat)錠について、FDAは、成人および16歳以上の小児患者の、完全切除が不適な転移性または局所進行類上皮肉腫治療薬として、第2 相臨床試験における奏効率と奏効期間に基づいて加速承認を認可した。NDA 提出は2019 年5 月23 日。 本効能は、奏効率と奏効期間に基づいて加速承認の下で、優先審査並びに希少病薬の指定も受けて承認された。本効能を継続的に維持するには、確認試験での臨床上のベネフィットを検証し、ラベルへの記載(一変申請)が承認条件である。 転移性または局所性進行類上皮肉腫の患者を対象とした、多施設、非盲検、単一群ホート(コホート5) からなるEZH-202 試験(NCT02601950)において、TAZVERIKの投与を受けた合計62 人中、ORR（95%信頼区間）は15%(7%、26%)で、1.6%の患者が完全奏効、13%が部分奏効を達成した。67%が6 カ月それ以上の奏効期間を達成した。

FDA が、Horizon Therapeutics plc(Horizon)が開発中の甲状腺眼症(TED)の治療薬としてTEPEZZA(一般名：teprotumumab-trbw)を承認した。TEPEZZA は、重度の進行性の視力を奪う可能性が高く、眼球突出(眼球の膨らみ)、複視、視力障害、痛み、炎症、顔の外観の異常さを伴う、自己免疫疾患のTED の治療薬としてFDA が承認した最初で唯一の医薬品である。TEPEZZA は、完全にヒトmAb であり、3 週間に1 回、合計8 回の注入で患者に投与されるinsulin 様成長因子1 受容体(IGF-1R)の標的阻害剤である。 BLA の提出は、2019 年7月6 日、PDUFA のゴールは2020 年3 月8 日に設定されていた。本品はBreakthroughTherapy、優先審査、希少病指定、さらにはファストトラック指定の下で承認された。

アステラス製薬は、子会社Universal Cells, Inc.(Universal Cells)を通じて、癌領域の細胞医療製品の開発に特化したAdaptimmune Therapeutics plc.(Adaptimmune)と、癌患者を対象にした新たな多能性幹細胞由来の他家T 細胞療法の共同開発・商業化に関する契約を締結した。 Adaptimmune は、以前から、多能性幹細胞からT 細胞を分化誘導させる独自の技術を開発している。Universal Cells とAdaptimmune は、2015 年、T 細胞領域におけるユニバーサルドナー細胞に関する独占的ライセンス契約を締結し、共同で遺伝子編集TCR‐T 細胞医療の研究を推進してきた。今回の契約は、既存の共同研究を拡大する契約内容である。 両社は、本契約に基づき最大3 つの標的分子に対して、特異的に作用する新しいT 細胞療法候補を共同開発する。この共同開発では、Adaptimmune が確立した、あるいは開発中の、特定の癌抗原とヒト白血球型抗原(HLA)の複合体を認識する親和性を向上させたT 細胞受容体(TCR)、癌細胞のHLA 型に関わらず特定の癌抗原を認識するHLA 非依存TCR ( HLA-independent TCR：HiT )、および特定の癌抗原を認識するCAR の同定・検証能力の他、フィーダー細胞を使用せずに多能性幹細胞からT 細胞を分化誘導する技術を活用する。アステラス製薬は、これらと、Universal Cell ドナー細胞と遺伝子編集技術を組み合わせることで、免疫拒絶を抑えた革新的な他家T 細胞製品の創製、開発ができると期待している。

FDA は、胃腸管、最も一般的には胃または小腸に発症する腫瘍の一種で、血小板由来成長因子受容体α(PDGFRA)のexon 18 変異を保有する、切除不能または転移性消化管間質腫瘍(GIST)治療薬としてBlueprint Medicinesが開発したkinase 阻害剤のAYVAKIT (avapritinib)を承認した。本承認には、最も一般的なexon 18 変異のPDGFRA D842V 変異を含むGIST が治療対象に含まれる。 2019 年6 月のNDA提出から、FDAのBreakthrough Therapy、ファストトラック、優先審査、希少病の各指定を受けて2020 年1 月9 日に承認された。 承認の根拠となったのは、PDGFRA 遺伝子D842V 変異を有する38 人の患者を含む、PDGFRA 遺伝子exon 18 変異を有するGIST 患者43 人を含む臨床試験結果である。患者は、AYVAKIT 300 mg または400 mg を1 日1 回(QD)経口投与された。 主要評価項目no 奏効率は84%(完全奏効率7%、部分奏効率77%)であった。PDGFRA 遺伝子 D842V 変異陽性患者のサブグループの奏(完全奏効率8%、部分奏効率82%)であった。奏効期間中央値は未達であるが、exon 18 変異陽性の奏効患者の61%は6 カ月以上奏効を持続した(進行中の奏効患者の31%の追跡期間は6 カ月未満）。

フロリダ 州オーランドで開催中の米国血液学会(ASH2019)年次総会で、中国武漢市、華中科技大学同済医大病院血液学研究所および同武漢市のCellyan Therapeutics Co., Ltd.の研究者からなる共同研究グループが、再発・難治性(R/R)多発性骨髄腫患者に対する抗BCMA/ CD38 二重特異性CAR T 細胞療法の第1 相用量漸増試験結果を口頭発表した。 抗B 細胞成熟抗原(BCMA)キメラ抗原受容体(CAR)T 細胞療法は、一連の臨床試験から有望な結果が得られている。しかし、MM のBCMA 陰性又は陽性の再発による無増悪生存期間(PFS)が短期であることが当面の課題である。今回、演者らは、直列に4-1BB 共刺激ドメインおよびCD3ζドメインに抗CD38 および抗BCMA の単一鎖の可変フラグメントを組み込んだ二重標的のBM38 CAR を構築し、BM38 T 細胞の安全性、有効性、及び持続期間を評価すべくR/RMM 患者を対象にヒトでの最初の臨床試験(ChiCTR1800018143)を実施した。 遺伝子異常のある10 人(62.5%)と髄外病変を伴う5 人等(31.25％)合計16 人が、5 用量の漸増コホートでBM38 CAR-T 細胞を投与された。追跡期間中央値は36 週間、用量制限毒性(DLT)、及びグレード(GR)≧3 の神経系毒性は観察されなかった。主にGR 1〜2 のサイトカイン放出症候群(CRS)は、16 人中10 人(62.5%)に報告された。14 人(87.5%)が寛解を達成し、8 人(50%)が「厳格な完全寛解」(sCR)、2 人(12.5%)が「非常に良好な部分寛解」(VGPR)、4 人(25%)が部分寛解(PR)および14 人(87.5%)が骨髄内微小残存病変(MRD)の陰性を達成した。sCR の最長期間は51 週間を超え、8 人中5 人(62.5%)がsCR を維持しており、2 人がVGPR に、1 人がPR に移行した。無増悪生存期間(PFS)の中央値は未達で。 9 カ月の時点のPFS 率は75%であった。5 人(100%)の髄外病変が消失した。 本年7 月末で、BM38 CAR-T 細胞は、フローサイトメトリー(FCM)、およびq-PCR で、患者の末梢血にまだ生存していることが確認された。sCR 患者のCA...

Seattle Genetics, Inc.(Seattle Genetics)とアステラス製薬は、両社が共同開発中の抗体-薬物複合体(ADC 薬)enfortumab vedotin とMerck & Co., Inc.(Merck)の抗PD-1 抗体キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)(遺伝子組換え)の併用療法を評価する、前治療歴の無い転移性尿路上皮癌患者を対象とした臨床試験に関して、Merck と提携契約を締結した。 本契約に基づいて、3 社は、Seattle Genetics が実施するグローバルな申請を目的とした国際共同、第3 相臨床試験において資金を共同で出資する。本試験では、未治療の局所進行性または転移性尿路上皮癌患者を対象として、enfortumab vedotin とペムブロリズマブの併用療法による有効性を評価する。3 社は現在、規制当局と協議を行いながら試験計画の最終化を進めており、2020 年前半には試験を開始する予定である。なお、本試験には日本も参加する予定。 Seattle Genetics 社独自の最先端のリンカー技術を用いて、抗nectin-4 モノクローナル抗体に微小管阻害作用を持つ MMAE(monomethyl auristatin E)を結合させた ADC 薬である。本品はアステラス製薬が ADC の標的として同定したさまざまな固形癌に発現する細胞接着分子nectin-4 を標的とする薬剤である。ほぼ全ての尿路上皮癌細胞に発現し、細胞間の接着に関連するタンパク質nectin-4 を標的とするfirst-in-class の ADC 薬である。抗PD-1 抗体または抗 PD-L1 抗体による治療歴があり、かつ、術前または術後の補助化学療法として、あるいは局所進行または転移状態において白金製剤による治療歴のある、局所進行性または転移性尿路上皮癌への適応について、米国FDAに承認申請をしておりFDAによる審査終了目標日（PDUFA date）は 2020 年 3 月 15 日に設定されている。なお、日本では、enfortumab vedotin は承認申請に向けた開発段階にある。

中国北京と米国Cambridge, Mass.とに拠点を置き、癌治療の革新的な分子標的薬および癌免疫療法の開発と商業化を目指しているバイオ医薬品上市企業のBeiGene、Ltd.が申請中の経口1 日2 回(BID)投与のBTK 阻害剤BRUKINSA(zanubrutinib)( BGB-3111)のNDA について、少なくとも1 回の前治療歴の有る成人の再発・難治性Mantle 細胞リンパ腫(r/r MCL)患者の希少病治療薬としてFDA から加速承認制度の下で承認された。 BRUKINSAは、 中国企業BeiGene が創製した最初の承認製品で、世界中の癌患者の治療を変革するという同社の目標に向けた重要なマイルストンである。この加速承認は、サロゲートエンドポイントに用いた奏効率(ORR)に基づくもので、本効能の承認を継続的に維持するには、第3 相確認試験で臨床上のベネフィットを証明する結果を以って、一変申請により標準承認への移行の承認を取得し、ラベルにその旨を記載することが義務付けられている。

bluebird bio, Inc.(bluebird bio)とNovo Nordisk は、血友病を含む遺伝病の次世代in vivo ゲノム編集治療薬を共同開発するために3 年間の研究契約を締結した。この共同研究では、遺伝子構成成分をサイレンシング、編集、または挿入するための非常に具体的かつ効率的な方法を提供する可能性のあるbluebird bio 独自のmRNA ベースのmegaTAL 技術基盤を利用して進める提携である。Novo Nordisk の血友病ポートフォリオと連携して、研究協力は当初、FVIII 凝固因子欠乏症の修正に焦点を当て、更なる治療標的を探索する可能性を秘めている。 megaTALs は、Homing Endonucleases(HEs)の自然のDNA 切断プロセスと転写活性化因子様(TAL)エフェクターのDNA結合領域を組み合わせる単鎖融合酵素である。TAL は、特定のDNA 配列を簡単に認識できるよう設計されたタンパク質で、このタンパク質の融合構造により、現在のすべてのvirus および非virusベクターによるデリバリー法と互換性の非常に活性で特異的でコンパクトなnucleases を生成することができる。