海外医薬品情報2015

Oct 17 , 2019　 Bristol-Myers , Factor Xa inhibitor , Collaboration , Wearable diagnosis The Bristol-Myers Squibb-Pfizer Alliance and Fitbit Collaborate to Address Gaps in Atrial Fibrillation Detection with the Aim of Accelerating Diagnosis ファクターXa阻害薬で販売提携するブリストルマイヤーズ・スクイブ／ファイザー連合はFitbit（フィットビット）社と共同で心房細動の診断を促進することを目標にウェアラブルデバイスを開発する。

FDAが、Portola Pharmaceuticals, Inc. (Portola)のFXa 中和剤ANDEXXA[coagulation factor Xa (recombinant), inactivated-zhzo]を、生命に関わる又はコントロール不能な出血のために抗凝固作用の回復が必要な場合に、rivaroxaban およびapixaban で治療中の患者用として承認した。 米国でANDEXXAは、希少病薬指定およびBreakthrough Therapy 指定(BTD)を受けており、健常人におけるFXa 活性のベースラインからの変化に基づいて加速承認審査制度によって承認された。本効能の承認を維持するためには、市販後の臨床試験を継続し、患者のヘモスタシスにおける改善を証明することが義務付けられている。 ANDEXXA の承認は、主に2 本の第3 相ANNEXA-R(NCT02220725)およびANNEXA-A(NCT02207725)試験のデータを根拠としている。これらの試験では、健常ボランティアを対象にFXa 阻害剤rivaroxaban およびapixaban の抗凝固活性のANDEXXAによる中和作用に関する安全性および有効性を評価し、ANDEXXA が迅速かつ有意に抗FXa 活性を中和することを証明した。

欧州委員会（EC）は、第一三共のFXa阻害抗凝固剤エドキサバン（商品名：リクシアナ）を“非弁膜症性心房細動患者の脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制、および静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺塞栓症）の治療及び再発抑制”の両適応を承認した。リクシアナは、2014年1月に2本の国際共同第3相試験（ENGAGE AF-TIMI48試験とHOKUSAI-VTE試験）の結果に基づき欧州医薬品庁（EMA）に販売承認申請(MAA)を提出し、2015年4月23日のEMA医薬品委員会（CHMP）から承認勧告を受けていた。 米国FDA承認内容との差： 米国ではCrCL＞95mL/minの腎機能正常の患者に対して使用禁忌としているが、ECは使用禁忌としていない。また、深部静脈血栓症に対してFDAは発症予防を承認していないが、ECは治療と予防を承認した。 リンク ]   経営分析　➜ 第一三共 　　　 新薬開発➜ 循環・代謝系 　　　市場分析➜ 抗血栓薬

第一三共が開発したファクターXa阻害剤の抗血液凝固薬SAVAYSA（一般名：エドキサバン）をFDAが承認した（22015年1月8日）。適応症はFDA諮問委員会の承認勧告（2014年10月30日、リンク➔  par news ）にそって「非弁膜症性心房細動患者における脳卒中（SPAF）及び全身性塞栓症（SE）のリスク低減」及び「静脈血栓塞栓症（VTE）（深部静脈血栓症及び肺塞栓症、DVT/PE）の治療」となった。ただし、「クレアチニン・クリアランスが95以上」の患者では他の抗凝固薬を選択するよう指示された。1月9日の株価急落（-5%）はこの黒枠警告に反応したようだ。 クレアチニン・クリアランス（ml/min）の正常範囲は男性90-120、女性80-110だが腎機能障害などにより低下する。SAVAYSAを処方する医師はクレアチニン・クリアランスを事前に測定することが義務付けられ、正常値の場合はその患者に投与できなくなる。非常に不思議な指示である。先行して発売されているベーリンガーのPRADAXA（日本名：プラザキサ）やバイエルとJ&Jが共同販売するXAELTO（日本名：イグザレルト）で腎機能が問題とされたことはなかった。 リンク ➔ 新薬開発（第一三共） 　➔ 新薬開発（循環器系） 　

　「非弁膜症性心房細動患者の脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」を適応症として第一三共が申請中の経口ファクターXa阻害剤「SAVAYSA」（一般名：エドキサバン）に対して、FDAの諮問委員会は9：1で承認を勧告をした。 　審議はエドキサバンの「1日1回60 mg」および「1日1回30 mg」の2用量について、非弁膜症性（NV）心房細動（AF）患者における脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制を評価した国際共同試験ENGAGEの結果に基づいて行われた。 　採決に際して、① 60mgを正常および軽度の腎不全患者の双方に承認、②正常腎機能患者には60mg 以上の高用量を承認、③ 軽度および中等度の腎機能不全患者を対象に承認、の3 つの選択肢が用意されたが承認に賛成した9 人は、①が5 人、②2 人、③が2 人と意見が分かれた。日本では2011年7月より製品名：リクシアナⓇとして半量の30mgと15mgで販売されている。 P A R コメント 圧倒的な賛成多数での承認勧告だったが、「60mg以上の高用量への言及」は追加臨床試験の必要性を示唆するとして、FDAの最終決定をネガティブに観測するロイターやForbesなど一般紙の記事（➜ リンク ）が目についた。専門メディアでは「Medscape」が、2万1000例にのぼる大規模臨床試験の成功を評価する一方で用量設定に関する問題を報じている（➜ リンク ）。 　FDAの事前資料（➜ リンク ）で指摘された「クレアチニンクリアランス80以上の腎機能正常患者で治療成績がワーファリンを下回る」、というサブグループ解析に対して諮問委員の意見が分かれた。低用量30mg投与群の存在が問題を複雑にしたようだ。 　NVAF患者の脳卒中予防（SPAF）効能を取得した抗血液凝固薬はすべてワーファリンを対照薬とする大規模アウトカム試験を実施している。2011年に承認されたバイエル／ジョンソン＆ジョンソン共同開発のXareltoの「ロケット試験」は1万4000例、2012年に承認されたブリストル・マイヤーズ／ファイザー共同開発のELIQUISの「アリストテレス試験」は1万8000例だったがいずれも単一用量対ワーファリンの２群比較だった。１群あたりの症例数では、エドキサバンのENGAGE試験7000例はアリストテレス試験の9000例に及ばない。 　

ファクターXa阻害剤ELIQUISも前項のFORXIGAと同様、BMSの自社開発品。こちらはファイザーとの共同開発だが「競合大手との提携」、「EC承認の先行」という点はどちらも類似している。市場が大きい「心房細動に伴う脳卒中および全身性塞栓症の予防」（SPAF： Stroke Prevention in Atrial Fibrillation））の効能を追加した。初回承認は昨年5月で市場が小さい「膝・股関節置換手術にともなう静脈血栓（VTE）の予防」だった。米国では最初から本命のSPAF効能で申請したがCRLとなり、回答準備中。