海外医薬品情報2015

03/02 JNJ , Gene therapy , Retinal disease European Medicines Agency Grants PRIME and Advanced Therapy Medicinal Product Designations to Janssen’s RPGR Gene Therapy for X-Linked Retinitis Pigmentosa X連鎖性網膜色素変性症の治療法としてヤンセンが開発中のRPGR（retinitis pigmentosa GTPase regulator）遺伝子療法について欧州医薬品庁（EMA）がPRIMEおよび先進治療医薬品に指定した。

FDA が、BioMarin Pharmaceutical Inc.(BioMarin)が開発中のAAV5 遺伝子治療valoctocogene roxaparvovec の成人の血友病A に対する生物薬品承認申請(BLA)を受理し、優先審査に指定した。FDA による今回の申請受理により、米国のあらゆる種類の血友病に対する遺伝子治療製品について最初の販売承認申請となる。また、FDA はvaloctocogene roxaparvovec のコンパニオン診断検査を目的としたAAV5 Total Antibody アッセイの市販前承認申請(PMA)も受理している。AAV5 の抗原性が低いことから、BioMarin は、米国の血友病A 患者の約80%は、AAV5 による遺伝子治療が不適となるようなAAV5 に対する既存の抗体を有していないと推定している。このアッセイ法は、Utah 大学の研究所ARUP Laboratories によって創製された。

01/23 Roche , Gene therapy , Spinal muscular atrophy Roche’s Risdiplam meets primary endpoint in pivotal FIREFISH trial in infants with type 1 spinal muscular atrophy ロシュが開発中の遺伝子治療薬risdiplamが生後1か月から７か月の1型 脊髄性筋萎縮症（SMA）乳児を対象とする臨床試験 FIREFISHの 申請用 第２段階で好成績を収めた。これまでに400例以上に投与され、治験中止にいたるような安全性の問題はなかった。

12/07 PFE , Gene therapy , Hemophilia A Sangamo and Pfizer Announce Updated Phase 1/2 Results Showing Sustained Increased Factor VIII Activity Through 44 Weeks Following SB-525 Gene Therapy Treatment　（血友病Aを対象にファイザーがSangamoと共同開発中の遺伝子治療薬SB-525のフェーズ１/２試験において、ファクターVIII活性の上昇が投与後44週間を通して確認された）

Nov 25, 2019 Roche , Gene therapy ,  Spinal muscular atrophy (SMA) FDA grants priority review to Roche’s risdiplam for spinal muscular atrophy FDAはロシュの脊髄性筋萎縮症治療薬リスジプラムを優先審査に指定 （参考） ロシュは本年（2018年）11月11日にリスジプラム（risdiplam）が2型または3型の脊髄性筋萎縮症（SMA）患者を対象とした承認申請用のSUNFISH臨床試験において主要評価項目を達成し、米国FDAを含む全世界の審査機関に承認申請を提出する予定と発表していた。

Nov 11 , 2019 Roche , risdiplam , Spinal muscular atrophy (SMA) Roche’s risdiplam meets primary endpoint in pivotal SUNFISH trial in people with type 2 or 3 spinal muscular atrophy - Data will be shared with health authorities globally, including the U.S. Food and Drug Administration (FDA) ロシュのリスジプラム（risdiplam）は2型または3型の脊髄性筋萎縮症（SMA）患者を対象とした承認申請用のSUNFISH臨床試験において主要評価項目を達成した。データは米国FDAを含む全世界の審査機関に提出される予定。 （参考） リスジプラムは経口製剤のSurvival motor neuron（SMN）遺伝子スプライシング修飾薬である。 SMNタンパク質の欠乏は多くの組織やその細胞に影響を及ぼす可能性があると考えられている。 Risdiplamの 経口投与により 全身のSMNタンパク質濃度が増加する 。FDAが2歳以下の小児を対象に本年（2019年）５月に承認したノバルティスのZOLGENSMAはSMN遺伝子のコピーであり、静脈内に単回投与して治療効果が期待されている。 脊髄性筋萎縮症(spinal muscular atrophy: SMA)について （ 難病情報センター http://www.nanbyou.or.jp/entry/135） 脊髄の 運動神経 細胞(脊髄前角細胞)の病変によって起こる 神経原性の筋萎縮症 で、筋萎縮性側索硬化症(ALS)と同じ運動ニューロン病の範疇に入る病気です。体幹や四肢の筋力低下、筋萎縮を進行性に示します。小児期に発症するI 型：重症型（別名：ウェルドニッヒ・ホフマンWerdnig-Hoffmann病）、II 型：中間型（別名：デュボビッツDubowitz病）、III 型：軽症型（別名：クーゲルベルグ・ウェランダーKugelberg-Welander病）と、成人期に発症するIV型に分類されます（表１）。主に小児期に発症するSMAは第５染色体に病因遺...

bluebird bio, Inc.(bluebird bio)とNovo Nordisk は、血友病を含む遺伝病の次世代in vivo ゲノム編集治療薬を共同開発するために3 年間の研究契約を締結した。この共同研究では、遺伝子構成成分をサイレンシング、編集、または挿入するための非常に具体的かつ効率的な方法を提供する可能性のあるbluebird bio 独自のmRNA ベースのmegaTAL 技術基盤を利用して進める提携である。Novo Nordisk の血友病ポートフォリオと連携して、研究協力は当初、FVIII 凝固因子欠乏症の修正に焦点を当て、更なる治療標的を探索する可能性を秘めている。 megaTALs は、Homing Endonucleases(HEs)の自然のDNA 切断プロセスと転写活性化因子様(TAL)エフェクターのDNA結合領域を組み合わせる単鎖融合酵素である。TAL は、特定のDNA 配列を簡単に認識できるよう設計されたタンパク質で、このタンパク質の融合構造により、現在のすべてのvirus および非virusベクターによるデリバリー法と互換性の非常に活性で特異的でコンパクトなnucleases を生成することができる。

GlaxoSmithKline plc(GSK)は、San Francisco に拠点を置く2018 年創設のLyell Immunopharma(Lyell)と、固形癌患者のCAR T 細胞療法を改良する新技術開発について、5 年間の提携契約を締結した。複数の癌種に認められるNY-ESO-1 抗原を標的とするGSK3377794を含めGSK のパイプラインの強化である。GSK は総額6 億$を投資すると報道されている。 2014 年4 月、GSKはNovartis とコンシューマーヘルスケア・ワクチン・癌の3 事業における取引を発表し、2015 年3 月に取引は完了した。GSKは、総額160 億$でGSK のオンコロジー事業をNovartis に売却したが、免疫関連の癌領域の事業は保持していて、2018 年4 月に遺伝子治療に関してOrchard Therapeutics と戦略的提携契約を締結、2018 年12 月に免疫系癌領域のPARP 阻害剤などを開発中のTESARO を51 億$で買収し、癌免疫療法の活性化に入力し始めた。

FDAが、ノバルティス が2018 年4 月に買収したAveXis 社のZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec-xioi)を、生存運動neuron1(SMN1)遺伝子に2 対立遺伝子を有する脊髄性筋萎縮症(SMA)の2 歳未満の小児患者の治療薬として承認した。ZOLGENSMA は、診断時に症状発現前の患者を含め、SMA 治療薬としてFDA によって承認された最初で唯一の遺伝子治療法である。FDA のファーストトラック、Breakthrough Therapy、優先審査、希少病薬の各指定を受け、希少小児病優先審査バウチャーも承認取得スポンサーに発行された。 ZOLGENSMA の有効性は、オープンラベルの単一アームの進行中のSTR1VE 試験と、完了したオープンラベル、単一アーム、用量漸増のSTART 試験で評価された。患者は生後6 カ月前にSMA と一致する臨床症状の発症を経験した。全ての患者が遺伝的に2 対立遺伝子SMN1 遺伝子の欠失、2 コピーのSMN2 遺伝子、およびSMN2 遺伝子のexon7 におけるc.859G>C 修飾能を欠失していた。全ての患者は、ELISA で測定して、ベースラインで1：50 以上の抗adeno 随伴viral vector 9(AAV9)抗体力価を有していた。両試験において、ZOLGENSMA は単回の静脈内投与により送達された。 有効性の主な証拠は、進行中の臨床試験においてZOLGENSMA で治療された21 人の患者の結果に基づいている。小児期発症型SMA 患者の自然史と比べて、ZOLGENSMA の治療患者は、発達期の運動の標準機能に達する能力の有意な改善が示された(頭部のコントロール、支持なしで座る能力など)。

武田薬品とシャイアーが最終的に合併に合意したことが報じられました。ウェバー会長の談話では希少疾患領域の基盤を評価しています。7兆円の巨額投資の根拠としては非常に危険です。以下、弊社の見解です。弊社が運営するファーマセットLibraryの「血友病」と「希少疾患」のページを公開しました。文中のリンク（➔）をクリックしてご覧ください。 血友病について Shireは血友病治療薬の市場で最大となる40％前後の市場シェアを持っていますが、競合する有望な新薬が登場してきました。競合新薬の開発状況を展望したうえで、シャイアーの開発パイプラインの評価を考える必要があります（➔ 血友病 ）。中外製薬（ロシュ）のヘムリブラだけでなく、ファイザーがSpark社と共同開発中の遺伝子治療薬SPK-9001なども注目されています。血友病の主要製品の売上高を見ると合計（市場規模）は2017年85億ドル（9400億円）で伸び率は0.4％、ほぼ横ばいでした。市場シェアはシャイアーが最大でAdvateとFeibaを合わせて45％になります。それだけに発明新薬の登場が与える影響がおおきくなると懸念されます。 希少疾患について 希少病の治療薬として10億㌦（1000億円）以上を売り上げる製品はほとんどなく、マルチビリオン（$B）製品となるブロックバスターは出てこないと考えていましたが アレクシオン社 が開発した抗体医薬エクリズマブ（販売名 SOLIRIS）は例外となりました。「発作性夜間ヘモグロビン尿症」に対する治療薬として2017年の売上高は3000億円を超えました。オーファンドラッグの開発に弾みをつける素晴らしい成果だと思います。とは言え、企業の経営戦略として希少病領域でブロックバスターを狙うのは間違っていると思います。これは倫理的な問題だけではなく、これまでの市場の現実を踏まえるべきだと考えるからです。 ポンペ病、ファブリー病、ゴーシェ病といった希少病の治療薬を開発して映画にもなったジェンザイムをサノフィが2011年に買収しました。その事業部（Rare Diseases）の業績はずっと20億ドル（2000億円）台で低迷しています。希少疾患は患者数が極端に少なく、新薬の普及率は発売と同時に100％に達します。価格は非常に高額なので値上げは許されません。希少疾患の新薬開発は行政やアカデミアの支援が手厚いの...

タカラバイオ(タカラ)は、大塚製薬(大塚)とNY-ESO-1・siTCRTM 遺伝子治療薬(開発コード番号：TBI-1301、TBI-1301-A)及びCD19・CAR 遺伝子治療薬(開発コード番号：TBI-1501)の、日本国内における共同開発・独占販売に関する契約を締結した。 NY-ESO-1・siTCRTM 遺伝子治療は、 癌患者から採取したリンパ球(T 細胞)に癌細胞を特異的に認識するTCR 遺伝子を体外で導入し、培養によって増殖させた後に治療薬として患者に輸注する治療法である。TCR 遺伝子が導入されたリンパ球が、癌細胞を特異的に認識して攻撃し、消滅させる効果が期待される。現在、日本国内においては、滑膜肉腫を対象とした第1/2 相試験を実施中である。また本治療薬は2018 年3 月27 日に厚労省の『先駆け審査指定制度』の対象品目に指定されている。 CD19・CAR 遺伝子治療は、 急性リンパ芽球性白血病(ALL)を含む多くのB 細胞性リンパ腫およびB 細胞の表面に発現しているCD19 タンパク(抗原)を特異的に認識するCAR(キメラ抗原受容体)の遺伝子を、患者由来のリンパ球に導入し、再び輸注する治療法である。現在、日本国内においては、成人のALL に対する第1/2 相試験を実施中である。

アルツハイマー病 など、タウたんぱく質が関連する神経変性疾患に対する遺伝子治療を開発中のバイオベンチャー企業ボイジャーとの提携をアッヴィが発表した。 February 20, 2018 »  AbbVie ,  Alzheimer's disease ,  Tau protein ボイジャーはアッヴィから一時金6900万㌦（75億円）を受領し、抗タウ抗体遺伝子を組み込む複数のアデノウイルスベクターを非臨床試験、ＩＮＤ取得およびフェーズ１試験まで単独で開発する。アッヴィはオプション料1億5500万㌦（170億円）、マイルストーン総額8億9500万㌦（980億円）を支払いながら以降の臨床開発および承認申請を行う。

Spark Therapeutics Enters into a Licensing and Supply Agreement for Investigational Voretigene Neparvovec Outside the U.S. Jan. 24, 2018 ノバルティスは 網膜ジストロフィー に対する 遺伝子治療薬 ラクスタルナ（LUXTURNA）の米国外における開発・販売権を取得。米国では2017年12月に承認され、開発元のスパーク・セラピューティクス社が自社販売する。

　失明する可能性のある遺伝性視力喪失の小児並びに成人患者の治療法として、新遺伝子治療LUXTURNA(一般名：voretigene neparvovec-rzyl)をFDAが承認した。米国ではじめて承認された、特定の遺伝子変異により引き起こされる疾患を標的とする、直接投与による遺伝子治療である。Spark Therapeuticsが開発、米国で約1,000〜2,000 人の患者が想定され、価格は患者一人当たり$60万ドルと予測されている。 　LUXTURNA は、RPE65 遺伝子の正常なコピーをアデノ随伴ウイルスをベクターに使用して網膜細胞に直接送達することによって機能する。失明を引き起こす可能性のある、2 対立遺伝子RPE65 の突然変異による網膜ジストロフィーと確定診断された患者の治療薬として承認された。申請根拠とした臨床試験は4〜44 歳の合計41 人の2 対立遺伝子RPE65 の突然変異を有することが確認された患者を登録した。

Sangamo and Pfizer announce collaboration for development of zinc finger protein gene therapy for ALS January 3, 2018 新しい遺伝子改変技術「ジンクフィンガータンパク質」の転写因子を用いる 遺伝子治療 を開発中のバイオベンチャー企業との提携をファイザーが発表。 筋萎縮性側索硬化症（ALS） 治療薬の開発をめざす。

Spark Therapeutics and Pfizer Announce Publication in The New England Journal of Medicine of Interim Data from Phase 1/2 Clinical Trial of Investigational Gene Therapy for Hemophilia B December 6, 2017 血友病B にたいする 遺伝子治療 SPK-9001が第1/2相臨床試験で年間出血事故率を97%減少した中間データをNEJM誌が掲載。ファイザーがバイオテク企業Sparkとライセンス契約を結んでいる。

　Spark Therapeutics(Spark)とPfizer両社のSPK-FIX プログラムを牽引する治験薬で、血友病B 治療薬として開発中のSPK-9001 がFDA からBreakthrough Therapy(BT)指定を受けた。SPK-9001は、バイオテクノロジー技術を駆使して新たに作製した、新アデノ随伴ウイルス(AAV)キャプシドを用いた遺伝子治療製品であり、コドンを最適化した高活性ヒト血液凝固第IX 因子変異体を発現することができる。単回投与により完治する可能性のある治療法として現在実施中の第1相/第2相試験で評価が進行中である。 　Spark は、最適化した遺伝子治療の選定、設計、製造、および製剤化を行う独自の技術基盤を有しており、それらを適用してSPK-FIX プログラムの化合物を開発した。SPK-FIX プログラムは、Spark とその創立時の研究チームがほぼ30年にわたって蓄積してきた血友病遺伝子治療研究および臨床開発の成果を活用している。 Link  企業分析 ➜ Pfizer 　治療分野➔ 血友病