海外医薬品情報2015

05/06 AZN , SGLT-2 , HFrEF Farxiga approved in the US for the treatment of heart failure in patients with heart failure with reduced ejection fraction Farxiga is the first SGLT2 inhibitor proven to significantly reduce the risk of cardiovascular death and hospitalisation for heart failure Farxigaは駆出率が低下した心不全患者の心不全の治療薬として米国で承認されました。Farxigaは、心血管死と心不全による入院のリスクを大幅に低減することが証明された最初のSGLT2阻害剤です

04/23 AZN , SGLT-2 , COVID-19 AstraZeneca and Saint Luke’s Mid America Heart Institute initiate Phase III DARE-19 trial with Farxiga in COVID-19 patients - Trial will assess the potential of Farxiga in reducing the risk of serious complications and organ failure アストラゼネカは聖ロカ病院アメリカ中部心臓研究所と提携して新型コロナウイルス感染症に対する糖尿病治療薬ファシーガ（SGLT-2阻害剤）のフェーズIII試験を開始する。重篤な合併症と臓器不全をファシーガ投与によって減少できるか検証する。

03/12 LLY , SGLT-2 inhibitor , Chronic kidney disease US FDA grants Fast Track designation to Jardiance® for the treatment of chronic kidney disease リリーがベーリンガーインゲルハイムと提携するSGLT-2阻害薬ジャディアンスによる慢性腎臓病の治療をFDAが迅速審査に指定した。昨年（2019年）6月には慢性心不全患者の心臓事故による死亡または入院のリスク低減に関する臨床試験が迅速審査指定を受けている。

Nov 13 , 2019 Boehringer, Lilly , SGLT-2 inhibitor , T1D, Setback Boehringer Ingelheim and Lilly announce outcome of FDA Advisory Committee meeting for empagliflozin 2.5 mg as adjunct to insulin for adults with type 1 diabetes ― the EMDAC voted 14 to 2 that the benefits of empagliflozin 2.5 mg do not outweigh the risks to support approval ベーリンガーインゲルハイムとリリーは１型糖尿病のインスリン投与成人 患者に対するエンパグリフロジン2.5ｍｇの上乗せ投与に関するFDA諮問委員会の結果を発表。14対2で非承認を勧告。

Nov 12, 2019 Lilly , SGLT-2 inhibitor , Acute heart failure (AHF) Boehringer Ingelheim and Lilly initiate first ever study to assess Jardiance® in people hospitalized for acute heart failure who have been stabilized - a superiority study that will assess the clinical benefit, safety and tolerability of 10 mg daily Jardiance® (empagliflozin) ベーリンガーインゲルハイムとリリーは「入院後に病勢が安定した」 急性心不全 患者を対象にジャディアンスの評価試験を開始、 1日10㎎を投与して臨床効果、安全性および忍容性を評価する。

Nov 04, 2019    Boehringer Ingelheim , Lilly , Alliance Boehringer Ingelheim and Lilly modernise alliance to focus full expertise on Jardiance ベーリンガーインゲルハイムとリリーはすべての専門知識・技術の焦点をジャディアンスにあてるために提携契約を改訂する （参考） 両社は2011年から糖尿病治療薬の開発・販売促進で戦略的提携を締結し、ジャディアンス（SGLT-2阻害薬）、トラゼンタ（DPP4阻害薬）、バサグラール（インスリン・グラルギン製剤）を共同で臨床開発し、販売してきた。新しい契約ではベーリンガーインゲルハイムがジャディアンスとトラゼンタの開発・商業化に主体的な責任を持ち、提携契約の料率は2020年１月から変更される。ジャディアンスの2018年グローバル売上高7億㌦は競合するファシーガ14憶㌦（アストラゼネカ）の半分にとどまっており、ベーリンガーインゲルハイム側にリリーとの提携を見直す機運が生じたようだ。

Oct 22 , 2019,  AstraZeneca , SGLT2 inhibitor , Heart failure Farxiga approved in the US to reduce the risk of hospitalisation for heart failure in patients with type-2 diabetes アストラゼネカのSGLT2阻害薬フォシーガ（ダパグリフロジン）について、2型糖尿病患者の心不全による入院リスクを減少する効能をFDAが承認した。 （参考） 　ヤンセン（三菱田辺から導入）のカナグリフロジン（INVOKANA、カナグル）はダパグリフロジン（フォシーガ）に先駆けて本年（2019年）９月に同様の承認と、同時に慢性腎不全（CKD）の予防効能が承認されている。ダパグリフロジン（フォシーガ）は腎不全については、すでに発症している糖尿病患者における心血管事故および腎障害による死亡の予防を効能として8月に申請し、ファストトラック審査の指定をうけている。 　リリーとベーリンガー・インゲルハイムが共同するエンパグリフロジン（ジャディアンス）は、糖尿病患者に限らず「慢性心不全患者における心臓事故死および入院のリスク低減」の効能を6月に申請し、FDAは優先審査としている。 　SGLT2阻害薬の2018年グローバル売上高はダパグリフロジンが14憶㌦（1600億円）へと3憶㌦増加する一方、カナグリフロジンは9億㌦へと2億㌦減少した。エンパグリフロジンは7億㌦だった。

サノフィとLexicon が開発中の1 型糖尿病(TID)患者の血糖管理の補助療法として提出していたSGLT1/SGLT2 デュアル阻害剤sotagliflozin (ZYNQUISTA)とインスリンとの併用療法に関わるNDA に対して、FDA が審査完了通知(CRL)を発行した。本品の臨床試験における糖尿病性ケトアシドーシス(DKA)の発症リスクが焦点であった。EU では、EMA 2 月度CHMP 定例会議で本品をT1D 補助療法として承認勧告を採択した。

アストラゼネカ は、選択的SGLT2 阻害剤フォシーガ (一般名：ダパグリフロジン) 5 mg、10 mg 錠について、3月26 日付で厚生労働省(MHLW)から、1 型糖尿病(T1D)の効能・効果および用法・用量の製造販売承認事項一部変更承認を取得したと発表した。 日本の一変申請の追加承認は、第3 相臨床開発プログラムDEPICT（Dapagliflozin Evaluation in Patients with Inadequately Controlled Type 1 Diabetes）、および別途実施された日本国内第3 相長期安全性試験(D1695C00001 試験)の結果に基づくものである。両試験では、血糖コントロールが不十分なT1D 患者に、用量調整可能なインスリン 療法の経口投与の補助治療としてフォシーガを投与した。その結果、フォシーガ5 mg および10 mg 錠の何れの用量も平均HbA1c 値（主要評価項目）が有意に、かつ臨床的に意義のあるベースラインからの低下を示し、24 週時点での体重とインスリンの1 日総投与量(副次評価項目)が減少した。その結果、フォシーガ 5 mg および10 mg 錠の何れの用量も平均HbA1c 値（主要評価項目）が有意に、かつ臨床的に意義のあるベースラインからの低下を示し、24 週時点での体重とインスリン の1 日総投与量(副次評価項目)が減少した。

アストラゼネカのSGLT2 阻害剤フォシーガ(一般名：ダパグリフロジン)の大規模心血管系アウ トカム試験(CVOT)のDECLARE-TIMI 58 試験果が、シカゴで開催中の米国心臓協会(AHA) 学術集会2018 で報告され、同時にNEJM 誌にも掲載された。 DECLARE-TIMI 58 試験は、複数の心血管リスク因子、又は心血管疾患の既往患者を含む、CV リスクが高い成人2 型糖尿病患者を対象に、フォシーガ による治療が及ぼす影響をプラセボ と比較評価した、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、共同試験である。試験は、日本を含む世界33 カ国882 施設が参加し17,160 人が登録され、TIMI 試験Group(米 Boston)がHadassah Hebrew 大Medical Center(Israel, Jerusalem)と協力して実施された。 主要評価項目の一つである心不全による入院、又は心血管死の複合評価項目は、フォシーガ群はプラセボ群に対して、有意に17%リスクを減少させた [4.9% vs. 5.8%; HR= 0.83(95%CI：0.73-0.95), p=0.005]。心不全による入院または心血管系死の減少が、心血管リスクを有する患者群ならびに心血管疾患の既往患者群を含む全ての患者群に一貫して認められた。 もう一つの主要評価項目の主要心血管系イベント(MACE)は、統計学的有意差は認められなかった [フォシーガ群8.8% vs. プラセボ 群 9.4%; HR= 0.93 (95% CI：0.84-1.03), p=0.17]。

アストラゼネカ は、成人1 型糖尿病患者を対象にしたDEPICT試験における、短期及び長期の検証成績を、第78 回米国糖尿病学会(ADA)年次総会で発表した。今回の新しい発表データには、SGLT2 阻害剤フォシーガ（一般名：ダパグリフロジン）を、インスリン療法への補助治療として52 週(DEPICT-1 試験より)、及び日本人症例のデータを含む24 週(DEPICT-2 試験より)投与した際の、有効性及び安全性を検証した結果と、両試験から得られた持続的血糖測定(CGM)データの統合解析結果が含まれている。 DEPICT は、DEPICT-1 (NCT02268214)とDEPICT-2 (NCT02460978) の2 本の臨床試験から構成されている。インスリン 治療で血糖コントロールが不十分な患者を対象に、ダパグリフロジン 5 mg または10 mg の血糖コントロールに及ぼす効果を評価する、24 週間の無作為化、二重盲検、並行群間比較試験である。 DEPICT-1 及びDEPICT-2 試験の事後統合解析では、ダパグリフロジン5 mg 及び10 mg を24 週投与時のCGM を用いた間質液中グルコース濃度の変化量は、プラセボと比較して-15.48 mg/dL及び -18.90 mg/dL で、血糖日内変動のターゲットレンジを達成した時間は9.07%（時間にして2 時間以上に相当）及び 10.67%（時間にして2 時間30 分に相当）延長した。さらに平均血糖変動幅(（MAGE）は、プラセボと比較して -13.36 mg/dL 及び -13.94 mg/dL 減少し、食後血糖値はプラセボと比較して-8.55 mg/dL 及び12.76 mg/dL 減少した。低血糖（≤70 mg/dL または ≤54 mg/dL）及び夜間血糖値（≤70 mg/dL）においては、ダパグリフロジンとプラセボの間で顕著な相違は認められなかった。 リンク» 糖尿病

アストラゼネカの選択的 SGLT2 阻害剤 フォシーガ(一般名：ダパグリフロジン)の成人1 型糖尿病(T1D)患者のインスリン療法への経口補助療法に関する一部変更申請(Type II Variation)をEMA が受理した。 一変申請の根拠となったのは、フォシーガ のT1D への臨床開発プログラムDEPICT第3 相試験である。DEPICT-1 試験の短期(24 週)、および長期(52 週)データ、並びにDEPICT-2 試験の短期データによると、血糖コントロールが不十分なT1D 患者に、フォシーガを用量調整可能なインスリン 療法に対する経口補助療法として投与した場合、フォシーガ 5 mg および10mg のいずれもプラセボ と比較して、24 週および52 週の時点で、HbA1c 値、体重およびインスリンの1 日総投与量について、統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるベースラインからの低下を示した。

New data from landmark CVD-REAL study of patients with type-2 diabetes confirms CV benefits associated with SGLT-2 Inhibitors 12 March 2018 »  AstraZeneca ,  Market ,  Diabetes アストラゼネカのフォシーガを含むSGLT-2阻害剤は他の血糖降下薬と比較して 2型糖尿病 患者の全死亡（ACD）リスクを49％減少した。他にも、心不全による入院（hHF）が36％、心筋梗塞（MI）が19％、脳卒中が32％、それぞれ減少するなど心血管系への好影響が示された。2型糖尿病患者40万例のデータを解析したCVD-REALの分析結果。

ベーリンガーとリリーが SGLT-2阻害剤 エンパグリフロジンの 心不全 プログラムに運動容量試験を追加 2018年3月6日 »  Lilly ,  Boehringer Ingelheim ,  SGLT-2 inhibitor (market) ,  Chronic hear failure (CHF) Boehringer Ingelheim and Lilly expand heart failure programme for empagliflozin with new exercise capacity trials EMPERIAL clinical trials will evaluate the effect of empagliflozin on exercise ability and heart failure symptoms in people with chronic heart failure 1,2 EMPERIAL is part of the most comprehensive clinical trial programme of an SGLT2 inhibitor in chronic heart failure 3,4

　エルツグリフロジンの販売名は単剤がステグラトロ（STEGLATRO）、DPP-4阻害薬シタグリプチン（販売名：ジャヌビア）との合剤がステグルジャン（STEGLUJAN）となった。ファイザーとメルクの共同販売となるが、米国ではメルクが単独で販売促進し、売上高の40％をファイザーが計上する。 　FDAの承認を取得したSGLT2阻害薬としては、カナグル（INVOKANA、2013年発売、ヤンセン/田辺三菱）、ファシーガ（FARXIAGA、2014年発売、アストラゼネカ/BMS）、ジャディアンス（JARDIANCE、2014年発売、リリー/ベーリンガーインゲルハイム）についで４番手である。先行品の2016年のグローバル売上高を各社の決算発表で見ると、カナグル が17億㌦（1900億円）、ファシーガは 8億㌦（900億円）、ジャディアンス は2億㌦（200億円）だった。 　DPP-4阻害薬とSGLT-2阻害薬の併用が定着し、合剤の開発も進んできた。FDAはリリーとベーリンガーインゲルハイムが提携して開発したグライザンビ（Glyzambi）が2015年2月、アストラゼネカのキューターン（Qtern）を2017年2月に承認している。エルツグリフロジンはファイザーが開発したSGLT-2阻害薬であるが臨床試験の初期段階からメルクとの共同開発となった。DPP-4阻害薬として最大の7000億円を売り上げるジャヌビア（メトフォルミン合剤Janumetを含む）を擁するメルクが参入してSGLT-2阻害薬の市場が激変すると予想される。カナグルを追い抜いて3000億円を超える売上を実現する可能性は十分と思われる。 　

FDA Approves SGLT2 Inhibitor STEGLATRO™ (ertugliflozin) and Fixed-Dose Combination STEGLUJAN™ (ertugliflozin and sitagliptin) for Adults with Type 2 Diabetes December 22, 2017 SGLT2阻害薬エルツグリフロジンを２型糖尿病治療薬 としてFDAが承認。販売名は単剤がステグラトロ、DPP4阻害薬ジャヌビア（一般名：シタグリプチン）との合剤がステグルジャン。ファイザーとメルクが共同開発した。 （参考） 　エルツグリフロジンの販売名は単剤が「ステグラトロ」（STEGLATRO）、DPP-4阻害薬シタグリプチン（販売名：ジャヌビア）との合剤が「ステグルジャン」（STEGLUJAN）となった。ファイザーとメルクが共同販売するが、米国ではメルクが単独で販売促進し、売上高の40％をファイザーが計上する。 　DPP-4阻害薬と SGLT-2阻害薬 の併用が定着し、合剤の開発も進んできた。リリーとベーリンガーインゲルハイムが共同開発した「グライザンビ」（Glyzambi）が2015年2月、アストラゼネカの「キューターン」（Qtern）が2017年2月にFDAの承認を取得している。 　エルツグリフロジンはファイザーが開発したSGLT-2阻害薬であるが臨床試験の初期段階からメルクとの共同開発となった。DPP-4阻害薬として最大の7000億円を売り上げるジャヌビア（メトフォルミン合剤Janumetを含む）を擁するメルクが参入してSGLT-2阻害薬の市場が激変すると予想される。カナグリフロジン（販売名：INVOKANA／カナグル、ヤンセン／田辺三菱）を追い抜いて3000億円を超える売上を実現する可能性は十分と思われる。

Real-World Evidence Shows Oral INVOKANA® 300 mg Demonstrates Comparable A1C Reduction and Control to Injectable GLP-1 Receptor Agonists May 5, 2017 経口剤のカナグリフロジン（販売名：INVOKANA）がGLP-1受容体作動薬と同等のA1C降下作用を示した。

欧州委員会（EC）は、2 型糖尿病治療薬QTERN （DPP-4 阻害剤サクサグリプチンとSGLT-2 阻害剤ダパグリフロジンの用量比固定配合剤）に対する、EU 全加盟国28 ヵ国ならびにEEA-EFTA 加盟国のアイスランド、リヒテンシュタインおよびノルウェー における製造販売を承認した。本剤はEU で承認された最初のDPP₋4 阻害とSGLT₋2 阻害剤の配合剤である。米国ではリリーとベーリンガー・インゲルハイムが共同開発したGlyxambi（エンパグリフロジン/リナグリプチン配合剤）が昨年（2015年）2月に承認されている。 Link  企業分析 ➜ アストラゼネカ 　新薬開発➜ 糖尿病 　市場動向➜ 糖尿病―経口

心血管系疾患のある2 型糖尿病患者を対象に、エンパグリフロジン（Empagliflozin、商品名：ジャディアンス、開発コード：BI-10773）を標準療法へ上乗せしたことにより、腎疾患の新規発症または進行のリスクを、プラセボに比較して39%低下させたことが、New England Journal of Medicine 誌に掲載され、ニューオーリンズで開催された第76 回米国糖尿病学会（ADA）学術集会でも報告された。この結果は、EMPA-REG OUTCOME®試験の探索的評価項目に対して、事前に規定した計画により解析された結果の一部で、腎疾患の新規発症または悪化は事前に規定した複合有効性評価項目である。 EMPA-REG OUTCOME®試験：世界42 ヵ国、7,000 人超の心血管系疾患の既往歴のある2 型糖尿病患者を対象にした、長期、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ 対照試験である。主要評価項目は、心血管死、非致死性心筋梗塞または非致死性脳卒中のいずれかの初回発現までの時間と定義された。中央値3.1 年の観察期間において、エンパグリフロジン は、プラセボと比較して、心血管死、非致死性心筋梗塞または非致死性脳卒中のリスクを14%有意に低下させた。心血管死のリスクは、プラセボと比較して38%低下し、非致死性心筋梗塞または非致死性脳卒中のリスクに有意差は認められなかった。 Link  企業分析 ➜ Boehringer Ingelheim , Eli Lilly 　新薬開発➜ 糖尿病 　市場動向➜ 経口糖尿病治療薬

JARDIANCEの一般名はempagliflozin、ベーリンガー・インゲルハイムとリリーが共同開発してきたSGLT-2阻害剤である。欧州医薬品庁（EMA）は2013年3月に販売承認申請（MAA）を受理し、１年後の今年３月にはCHMP定例会議で承認を勧告、EC の正式承認待ちとなっていた。 JARDIANCEは 10mg 錠および25 mg 錠の２剤形で承認された。「食事療法や運動療法で血糖管理が不十分な2 型糖尿病患者」を対象とする。承認の根拠となったのは2 型糖尿病患者を対象とした10 本以上の国際共同、多施設参加の臨床試験からなる大規模臨床試験で、症例数は13,000例を上回った。単独療法あるいはメトフォルミン、SU剤、インスリン、およびpioglitazone （アクトス）との併用療法により、HbA1cおよび体重の低下を証明した。 P A R 　 米国FDAは今年３月に「承認見送り」とする審査終了通知（CRL）を発行しているが、FDAが取り上げた製造問題は欧州では重視されなかった模様。