海外医薬品情報2015

第一三共は、抗TROP2 ADC 藥DS-1062 と免疫チェックポイント阻害剤抗PD-1 抗体キイトルーダ (一般名：ペムブロリズマブ)との併用療法を評価する臨床試験の実施に関する契約をMerck & Co., Inc.の子会社と締結した。 本契約に基づき、第一三共は、活性化遺伝子異常の無い進行・転移性非小細胞肺癌患者を対象とした両剤併用の第1 相臨床試験を実施する。本試験は2 つのパートからなり、パート1(用量漸増パート)では、DS-1062 の用量漸増試験で、安全性と忍容性を評価し、最大耐用量と推奨用量を決定する。パート2(用量拡大パート)では、両剤併用の推奨用量での安全性と忍容性を評価し、主要評価項目は両剤併用における最大耐用量、推奨用量での安全性と忍容性、副次評価項目は奏効率等である。

05/26 MRK , COVID-19 , Collaboration Merck and Ridgeback Bio Collaborate to Advance Development of Novel Antiviral Candidate, EIDD-2801 > Clinical Studies of EIDD-2801 for the Treatment of Patients with COVID-19 are Underway メルクとリッジバックバイオは協力して新規抗ウイルス薬候補であるEIDD-2801の開発を推進する。 COVID-19患者の治療に関するEIDD-2801の臨床試験が進行中である。

05/26 Merck , Collaboration , COVID-19 IAVI and Merck Collaborate to Develop Vaccine Against SARS-CoV-2:  New Collaboration to Leverage Complementary Expertise and Capabilities with rVSV Technology to Advance Novel Vaccine Candidate メルクとIAVIはSARS-CoV-2に対するワクチン開発で協力：  rVSVテクノロジーの補完的な専門知識と能力を活用して新しいワクチン候補を開発する。エボラ出血熱のワクチン開発に成功した実績がある。

04/24 AZN , PARP , Prostate cancer Lynparza demonstrated overall survival benefit in Phase III PROfound trial for BRCA1/2 or ATM-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer アストラゼネカのPARP阻害薬リムパーザがフェーズ３PROfound試験においてBRCA1 / 2またはATM変異の転移性去勢抵抗性前立腺がんの全生存期間を延長した。

アストラゼネカ とメルクが開発中のkinase阻害剤KOSELUGO (一般名：セルメチニブ)について、FDA が、症候性で手術不能な蔓状神経線維腫(PN)を有する2歳以上の神経線維腫症1型(NF1)の小児患者の初の治療法として承認した。KOSELUGOは、細胞外シグナル関連kinase(ERK)経路の上流レギュレーターであるMEK1/2の阻害剤である。MEK とERK はどちらも、多様な種類の癌で活性化されるRAS 制御のRAF-MEK-ERK経路の重要な構成因子でもある。 本品は、NF1 PN 小児患者の治療に関して、2019 年4 月にFDA からBreakthrough Therapyの指定を受けた。2019 年12 月に希少小児病藥に指定、2018 年2 月には希少病藥に指定、2018年8 月にEU でも希少病薬の指定を受け、2018 年12 月にはSwissmedic からも希少病薬の指定を受けている。

03/28 MRK , Soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator , Heart failure Investigational Drug Vericiguat Significantly Reduced the Risk of the Composite Endpoint of Heart Failure Hospitalization or Cardiovascular Death, Compared to Placebo, When Given in Combination with Available Heart Failure Therapies すでに確立している心不全治療へのベルイシグアトの追加投与は、心不全による入院または心血管死の複合エンドポイント発現のリスクを有意に減少した。 参考 慢性心不全における 薬物治療と非薬物治療の進歩と限界 - J-Stage https://www.jstage.jst.go.jp › article › naika › _pdf 筒井裕之 著 - ‎2018 - ‎ 関連記事 本稿では，慢性 心不全 に対する薬物治療・非. 薬物治療の進歩とその限界について ... 的心疾患を有するが， 心不全 症候のない患者で. ある「ステージB 器質的心疾患のある ... cyclase： sGC ）活性薬vericiguat，心筋ミオシン. 活性化薬omecamtiv mecarbil， ...

03/17 MRK , P2X3 antagonist , Chronic cough Merck Announces Top-Line Results from Phase 3 Trials Evaluating Gefapixant, an Investigational Treatment for Refractory or Unexplained Chronic Cough メルクは難治性または原因不明の慢性咳嗽に対するゲファピキサントのフェーズ３試験のトップライン成績を発表した。ゲファピキサントはP2X3受容体アンタゴニストで１日２回経口投与（45mg bid）の患者群において主要評価項目が達成された。P2X3受容体が活性化されると感覚神経が鋭敏化される。傷害や感染による気道および肺の神経過敏は過剰、持続性および頻回の咳衝動を引き起こす。

03/02 MRK , PD-1 inhibitor Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Significantly Improved Progression-Free Survival Compared with Brentuximab Vedotin in Patients with Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma (cHL) メルクのキートルーダはホジキンリンパ腫患者の無増悪生存期間（PFS）をブレンツキシマブ・ベドチン（BV、商品名ベルケイド）との比較において有意に改善した。FDAは3年前（2017年）に「3剤以上前治療歴がある再発・難治性」のホジキンリンパ腫患者を対象としてフェーズ2段階で加速承認した。承認を維持ずるために全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）を主要評価項目とするフェーズ３試験を実施中であり、その中間成績である。OSの結果が判明するまで当該試験（KEYNOTE-204）を継続する。

02/05 MRK , Restructuring Merck to Focus on Key Growth Pillars Through Spinoff of Women’s Health, Trusted Legacy Brands and Biosimilars Products into New Company (“NewCo”) メルクは成長の柱となる領域に特化し、バイオシミラー製品、女性医学製品、および高い信頼性を誇るレガシ－ブランド製品については新会社に移管する。あらたに設立する会社（NewCo）の名称は未定だが、メルクからは分離されて株式公開企業となる予定。メルクは現在の主力分野であるオンコロジー、ワクチン、病院向け（注射薬など）および動物薬における成長力を基盤としてバイオ医薬の研究開発企業として主導的な地位をめざす。2024年までに年間15憶ドル（1600億円）の経費削減を実現し、営業利益率40％（Non-GAAPベース）の達成をめざす。2021年上期中に手続きを完了する予定。

02/03 MRK , Orexin antagonist , Alzheimer’s disease Merck Receives Approval for BELSOMRA® (suvorexant) C-IV Label Update to Include Findings from Study of Insomnia in Patients with Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease メルクが開発したオレキシン受容体拮抗薬ベルソムラ（一般名スボレキサント）による、「中等度から重度のアルツハイマー病患者の不眠症治療」をFDAが承認した。

01/15 BMY , PD-1 inhibitor , CTLA-4 inhibitor , 1L NSCLC U.S. Food and Drug Administration Accepts for Priority Review Bristol-Myers Squibb’s Application for Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) in First-Line Non-Small Cell Lung Cancer 　ブリストルマイヤーズが提出した非小細胞肺がんに対するオプジーボとヤーボイの併用による一次治療の承認申請をFDAが受理し、優先審査に指定した。 　 （参考） 　オプジーボとヤーボイの併用は 悪性黒色腫を対象として 2016年に承認されたのが初めてだった。その後2017年に予後不良の腎細胞がんに対する一次治療、2018年に前治療歴のあるMSI-H/dMMR 大腸癌に承認された。 　オプジーボの非小細胞肺がん適応症は2015年に化学療法無効例の二次治療として承認された。一方、競合するキートルーダの肺がん適応症は2015年の初回承認から１年後（2016年）にはPD-L1高発現の患者に対する一次治療、さらに翌年（2017年）にはPD-L1発現にかかわらず全患者を対象とした一次治療がアリムタおよびカルボプラチンとの併用で 承認された。キートルーダはその後もさまざまな組み合わせの併用が承認されているが、昨年（2019年）４月には単独投与による一次治療が「手術不能またはX線治療不適合かつPD-L1発現率１％以上」のステージIII患者を対象として承認された。 　ブリストルマイヤーズはヤーボイ併用による「免疫チェックポイント多重阻害」という開発戦略にこだわる余り、スピードを犠牲にしてしまった様に見える。その間には、さらに後発のテセントリク（ロシュ）が2016年の初回承認から、2018年にはアバスチンおよび化学療法との併用による一次治療、2019年には化学療法との併用による一次治療と順調に効能拡大している。

01/08 MRK , PD-1 inhibitor , Bladder cancer FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) for Patients With BCG-Unresponsive, High-Risk, Non-Muscle Invasive Bladder Cancer With Carcinoma In Situ With or Without Papillary Tumors Who Are Ineligible for or Have Elected Not to Undergo Cystectomy メルクのPD-1阻害薬キートルーダはBCG不応性・高リスクの筋層非浸潤性膀胱がんにたいする追加効能が承認された。乳頭腫瘍の有無に関わらず、上皮内がんを有するものの膀胱切除手術が不適応もしくは手術を忌避した患者が対象となる。 （参考）キートルーダは2017年に膀胱がんも含む尿路上皮がんに対して白金製剤使用後の患者に対する二次療法、あるいは白金製剤不適応の患者に対する一次療法として承認された。PD-1/L1阻害薬として膀胱がんの適応症を取得したのはテセントリク（ロシュ）が2016年に加速承認されたのが初めてだった。しかし、テセントリクはその後の確認試験に失敗している。さらに筋層浸潤性尿路上皮がんに対するフェーズIII試験にも失敗したと発表した。

01/06 MRK , Collaboration , Taiho and Astex ( Otsuka ) Merck Establishes Strategic Oncology Collaboration with Taiho and Astex メルクは大塚ホールディングス傘下の大鵬薬品およびAstex社とオンコロジー領域での戦略的提携を確立したことを発表した。 　KRASがん遺伝子など、 すでに開発標的となっている腫瘍メカニズム に対する 低分子阻害薬の開発をめざす。 大鵬薬品およびAstexは 低分子治療薬の候補物質をメルクに提供する対価として一時金５千万ドル（60憶円）、さらに開発段階と売上目標達成に応じてマイルストーン総額25億ドル（2800億円）および売上高に対するロイヤリティを受領する。

　KRASは、ヒトの癌において最も高頻度に変異が認められる癌遺伝子の1 つで、膵癌のうち約90%、非小細胞肺癌(NSCLC)のうち20%に起こると推測されており、予後不良因子としての報告もある。広範な抗癌スペクトルが期待される。 　大鵬薬品、Astex、MSD は、本契約下で各々の研究プログラムにある前臨床段階の候補化合物やそのデータ、専門的知識と技術を共有する。低分子阻害剤の候補化合物の独占的グローバルライセンスをMSD に付与する対価として、大鵬薬品とAstex は契約一時金5,000 万US$、本契約から生じる複数の化合物における開発、承認・販売に関わるマイルストン達成に伴い、合計で最大約25 億US$、また売上に対する段階的なロイヤルティを受領する権利を得る。MSD は研究開発資金を提供し製品の全世界での商業化を行う。大鵬薬品は日本における共同での商業化、東南アジアの一部で販促権を保有する契約内容である。

Nov 18 , 2019 Merck , Bayer , Chronic heart failure , sGC stimulator Merck and Bayer’s Investigational Drug Vericiguat Meets Primary Endpoint in Phase 3 Study of Patients with Worsening Chronic Heart Failure - Vericiguat Reduced the Risk of Heart Failure Hospitalization or Cardiovascular Death in Patients with Worsening Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction, Compared to Placebo When Added to Available Heart Failure Therapies メルク（MSD）とバイエルが開発中のベリシグアート（vericiguat）が慢性心不全悪化患者を対象とした フェーズ３試験において主要評価項目を達成した。既存の心不全治療に ベリシグアートを 追加することにより、 収縮機能低下型 心不全（HFrEF）患者の心不全による入院または心血管事故死が減少した。

Nov 14 , 2019 AZN , MSD , MEK inhibitor US FDA accepts regulatory submission for selumetinib in neurofibromatosis type 1 and grants Priority Review - AstraZeneca and MSD’s selumetinib would become the first medicine indicated for the treatment of paediatric patients with NF1 plexiform neurofibromas if approved セルメチニブの蔓（つる）状神経線維腫 １型に対する承認申請をFDAが受理し、優先審査に指定したことをアストラゼネカとメルク（MSD）が発表。承認されればNF1 蔓状神経線維腫の小児に対する初めての治療薬となる。

Sep 30, 2019 ,  Merck ,  Antibiotics ,  HABP/VABP Pivotal RESTORE-IMI 2 Phase 3 Study of Merck’s RECARBRIO™ (imipenem, cilastatin, and relebactam) in Hospital-Acquired and Ventilator-Associated Bacterial Pneumonia (HABP/VABP) Met Primary Endpoint 院内および空調関連の細菌感染症に対する申請用の P3 試験 RESTORES-IMI においてメルクが開発中の RECARBIO （レカルビオ）が主要評価項目を達成した。

Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Chemotherapy Showed Statistically Significant Increase in Pathological Complete Response Versus Chemotherapy as Neoadjuvant Therapy in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) メルクのPD-1阻害薬キートルーダが化学療法剤との併用により、早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する術前補助療法として病理学的完全緩解（pCR）を統計学的に有意に増加した。 術前補助療法の段階で化学療法剤にキートルーダを併用した群（401例）では64.8％がpCRを達成したのに対し、対照群（201例）では51.2％であった（p=0.00055）。PD-L1発現の有無に左右されない成績であった。もう一つの主要評価項目としたEFS（Event free survival）では平均観察期間が15.5か月であり、統計的有意差を確認できる段階ではないものの、進行イベントを37％減少することができた。 PD-1阻害薬を含めて腫瘍免疫領域の抗がん剤で乳がんの適応症を取得しているのはロシュの抗PD-L1抗体テセントリクだけである。本年（2019年）3月に化学療法剤アブラキサンとの併用でPD-L1陽性の転移性トリプルネガティブ乳がんの適応症をFDAが加速承認した。 メルクによるとトリプルネガティブ乳がんは５年以内の再発率が高い難治性のがんであり、乳がん全体の15％-20％を占めている。ロシュによると乳がん全体の15％であるが、50歳以下の患者に多く、他の乳がんよりも進行が速く、生存期間が短くなっている。 Sep 29, 2019 ,  Merck , PD-1 inhibitor , Breast cancer , TNBC

Merck’s PIFELTRO™ (doravirine) and DELSTRIGO ™ (doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil fumarate) Receive US FDA Approval for Use in Appropriate Adults Living with HIV-1 Who Are Virologically Suppressed 非核酸系逆転写酵素阻害薬（NNRTI）の新薬が承認されたのは久しぶりである。単剤のPIFELTROと合剤のDELSTRIGOが同時に承認された。メルクは主力のインテグラーゼ阻害薬アイセントレスの売上が2013年16憶㌦をピークに現在は11憶㌦に減少している。競合するインテグラーゼ阻害薬ドルテグラビル（ViiV/塩野義）は単剤TIVICAYが21憶㌦、さらに合剤TRIUMEGが35憶㌦を売り上げている。一方、メルクの合剤DELSTRIGOはインテグラーゼ阻害薬を配合しておらず、市場シェアを獲得できるか疑問、ピーク時でも1000億円を下回りそうだ。 ファーマセットLibrary項目へのリンク　 Sep 20, 2019 　 Merck , HIV infection

FDA Approves KEYTRUDA ® (pembrolizumab) plus LENVIMA ® (lenvatinib) Combination Treatment for Patients with Certain Types of Endometrial Carcinoma エーザイのマルチキナーゼ阻害剤レンビマとメルクの抗PD-1抗体キートルーダの併用療法による子宮内膜がん治療をFDAが承認。レンビマの2018年米国売上は甲状腺がん、腎細胞がん（RCC）、肝細胞がん（HCC）を適応症として370億円だった。キートルーダとの併用による更なる適応症拡大により、1000億円を超えるブロックバスター製品となる見通し。 Sep 17, 2019　 Merck , PD-1 inhibitor , Kinase inhibitor , Women cancer