海外医薬品情報2015

04/08 BMY , PD-1 , CTLA-4 , Lung Cancer Bristol Myers Squibb Announces Acceptance of U.S. and EU Regulatory Filings for Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) Combined with Limited Chemotherapy in First-Line Lung Cancer ブリストルマイヤーズ・スクイブは肺がんの化学療法にオプジーボ・ヤーボイ併用を追加する一次療法の申請をFDAおよびEU当局が受理したと発表した。

ブリストル-マイヤーズ スクイブ(BMS)のオプジーボ(一般名：ニボルマブ) 1 mg/kg とヤーボイ(一般名：イピリムマブ) 3 mg/kg(いずれも点滴静注)の併用療法が、ソラフェニブによる治療歴を有する肝細胞癌(HCC)患者の治療薬として、FDA の承認を取得した。本効能は、第1/2 相CheckMate -040 試験のオプジーボ＋ヤーボイ 併用療法コホートで認められた奏効率および奏効期間に基づいて、迅速プログラムの下で加速承認された。本効能の承認の継続条件は、検証的臨床試験において臨床上のベネフィットを証明し示すことである。 CheckMate -040 試験は、ソラフェニブによる治療中に病勢が進行、またはソラフェニブ に不耐のHCC 患者を対象にオプジーボ＋ヤーボイの併用療法を受けたコホートを含む、非盲検、第1/2 相臨床試験である。本試験には PD-L1 発現患者および非発現患者が含まれていた。 最短28 カ月間の追跡調査の後、オプジーボ+ヤーボイの併用療法の奏効率(ORR)は、33%(49 人中16 人；95%CI：20-48)であり、うち8%(49 人中4 人)が完全奏効(CR)、24%(49 人中12 人)が部分奏効(PR)を示した。奏効期間(DOR)は 4.6～30.5 カ月以上にわたり、患者の88%で 6 カ月以上、56%で 12 カ月以上、31%で24 カ月以上継続した。 参考 オプジーボは2017年9月にPD-1阻害薬としては初めてHCC適応症を取得した。ソラフェニブ無効患者に対する二次療法として単独投与での承認だった。その後、一次療法としての追加承認を目指したCheckMate-459試験が2019年6月に失敗している。今回はCTLA-4阻害抗体ヤーボイとの併用による、進行性HCCに対する二次療法が承認された。

03/11 BMY , PD-1 , CTLA-4 , HCC U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) + Yervoy® (ipilimumab) for Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC) Previously Treated with Sorafenib ソラフェニブ（商品名：ネクサバール）治療歴のある肝細胞がん（HCC）に対して、抗PD-1抗体オプジーボとCTLA-4抗体ヤーボイの併用による治療をFDAが承認した。

01/20 AZN , PD-1 inhibitor , CTLA-4 inhibitor , Liver cancer Imfinzi and tremelimumab granted Orphan Drug Designation in the US for liver cancer - for the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC), the most common type of liver cancer. アストラゼネカのPD-1阻害薬イムフィンジと開発中のCTLA-4阻害薬トレメリムマブが肝細胞がん（HCC）の治療薬として、 それぞれFDAの オーファン治療薬指定を受けた。HCCはもっとも多いタイプの肝臓がんである。アストラゼネカは、これまでに全身投与治療薬を使用していない局所領域治療不適応の切除不能・進行性肝細胞がんの患者を対象として イ ムフィンジとトレメリムマブの併用を一次治療とするフェーズ３試験HIMARYAを実施している。

01/15 BMY , PD-1 inhibitor , CTLA-4 inhibitor , 1L NSCLC U.S. Food and Drug Administration Accepts for Priority Review Bristol-Myers Squibb’s Application for Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) in First-Line Non-Small Cell Lung Cancer 　ブリストルマイヤーズが提出した非小細胞肺がんに対するオプジーボとヤーボイの併用による一次治療の承認申請をFDAが受理し、優先審査に指定した。 　 （参考） 　オプジーボとヤーボイの併用は 悪性黒色腫を対象として 2016年に承認されたのが初めてだった。その後2017年に予後不良の腎細胞がんに対する一次治療、2018年に前治療歴のあるMSI-H/dMMR 大腸癌に承認された。 　オプジーボの非小細胞肺がん適応症は2015年に化学療法無効例の二次治療として承認された。一方、競合するキートルーダの肺がん適応症は2015年の初回承認から１年後（2016年）にはPD-L1高発現の患者に対する一次治療、さらに翌年（2017年）にはPD-L1発現にかかわらず全患者を対象とした一次治療がアリムタおよびカルボプラチンとの併用で 承認された。キートルーダはその後もさまざまな組み合わせの併用が承認されているが、昨年（2019年）４月には単独投与による一次治療が「手術不能またはX線治療不適合かつPD-L1発現率１％以上」のステージIII患者を対象として承認された。 　ブリストルマイヤーズはヤーボイ併用による「免疫チェックポイント多重阻害」という開発戦略にこだわる余り、スピードを犠牲にしてしまった様に見える。その間には、さらに後発のテセントリク（ロシュ）が2016年の初回承認から、2018年にはアバスチンおよび化学療法との併用による一次治療、2019年には化学療法との併用による一次治療と順調に効能拡大している。

Nov 11, 2019 BMS , PD-1 inhibitor , CTLA-4 inhibitor , Hepatocellular carcinoma (HCC) U.S. Food and Drug Administration Accepts for Priority Review Bristol-Myers Squibb’s Application for Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) Combination for Patients with Previously Treated Advanced Hepatocellular Carcinoma - The FDA also granted Opdivo plus Yervoy Breakthrough Therapy Designation for this potential indication オプジーボとヤーボイの併用による「前治療歴のある進行性肝細胞がん」追加適応症の承認申請をFDAが受理すると同時にブレークスルー治療に指定した。 （参考） オプジーボの単独療法は、ネクサバール無効の肝細胞がん患者に対する二次治療として 2017年に加速承認されている。

Oct 28 , 2019    AstraZeneca , PD-1 inhibitor , Lung cancer Imfinzi and Imfinzi plus tremelimumab delayed disease progression in Phase III POSEIDON trial for 1st-line treatment of Stage IV non-small cell lung cancer イムフィンジおよびイムフィンジ・トレメリムマブ併用はいずれも、ステージIV非小細胞肺がん一次療法のフェーズ３試験ポセイドンにおいて病勢進行を遅らせることに成功した。 （参考） 　PD-1阻害薬イムフィンジ、CTLA-4阻害薬トレメリムマブはいずれもアストラゼネカ傘下のMedimmuneが開発した。同時に二つの免疫チェックポイント作用薬を併用する腫瘍免疫療法の開発はブリストルマイヤーズ（BMS）がオプジーボとヤーボイの組み合わせで先行しているが、多くの臨床試験が明快とは言い難い成績に終わっている。承認申請は難航しており、昨年（2018年）に入ってMSI-HまたはdMMRの大腸がんと腎細胞がんでFDA承認を取得した。しかし市場規模が大きい肺がん一次療法では失敗が続いている。 　CTLA-4阻害薬の開発ではBMSが先行して承認を取得している。アストラゼネカは未承認のトレメリムマブで最大市場の肺がん治療で逆転することになるか注目される。

Oct 22 , BMY , PD-1 inhibitor , Lung cancer CheckMate -9LA, a Phase 3 Trial Evaluating Opdivo (nivolumab) Plus Low-Dose Yervoy (ipilimumab) Combined with Chemotherapy, Meets Primary Endpoint Demonstrating Superior Overall Survival Compared to Chemotherapy Alone in First-Line Lung Cancer 化学療法による肺がん一次治療にオプジーボと低用量ヤーボイの併用を上乗せしたフェーズ３CheckMate-9LA試験が好成績を収めた。主要評価項目とした全生存期間は化学療法の単独治療を上回った。 （参考） 　PD-1阻害薬による肺がん一次療法はキートルーダが2016年に化学療法剤との併用で「PD-L1発現率が高い患者」を対象に承認された。2017年5月にはPD-L1発現の有無にかかわらず、転移性・非小細胞肺がん（NSCLC）に対する「ペメトレキセド（アリムタ、リリー）と白金製剤併用の化学療法の一次療法への上乗せ治療」が承認されている。 　一方、オプジーボが肺がん適応症を取得したのはキートルーダよりも早く2015年3月だったが、白金製剤が無効となった患者への二次療法としての承認だった。2016年10月には単独投与による一次療法として化学療法と比較したCheckMate-026試験が失敗した。その後、オプジーボと低用量ヤーボイを併用する-227試験に切り替えて2018年6月に申請したものの審査期間が延長され、承認には至っていない。最終的には化学療法への上乗せとした今回の-9LA試験に切り替えての承認をめざすようである。 　オプジーボの2018年売上は前年比36％（18憶㌦）増加して67憶㌦（7200億円）となったが、72憶㌦（7800億円）へと前年比88%（34憶㌦）増加したキートルーダに逆転された。弊社（ファーマセット・リサーチ）ではピーク時売上高を、キートルーダが2兆円に達する一方、オプジーボは1兆円にとどまると予想する。

Sep 28, 2019 ,  BMY ,  Dual I-O therapy ,  NSCLC Bristol-Myers Squibb Announces Final Results from CheckMate -227 Part 1 Demonstrating Superior Overall Survival for Opdivo (nivolumab) Plus Low-Dose Yervoy (ipilimumab) vs. Chemotherapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer ブリストル・マイヤーズはオプジーボと低用量ヤーボイの併用が進行性非小細胞肺がんの全生存期間で、化学療法剤を上回る成績を示した CheckMate-227 　 Part 1 試験の最終結果を発表した。

メルク と開発パートナーのファイザー は、プラチナ製剤に耐性または難治性卵巣癌患者に対して、抗PD-L1 抗体バベンチオ(一般名：アベルマブ) の単剤またはペグ 化リポソーマルドキソルビシン(PLD)との併用療法を評価した第3 相JAVELIN Ovarian200 試験において、主要評価項目 の全生存期間(OS)または無増悪生存期間(PFS)の達成に失敗したと発表した。バベンチオ は2017年11 月に進行胃癌で、2018 年2月に進行非小細胞肺癌の2 次療法の失敗に次いで3 回目のネガティブな結果である。 試験結果は、次のとおりである。 1) 主要評価項目； (1) 併用群 vs. PLD；PFS; ハザード比(HR)=0.78[Repeated CI(RCI): 0.587, 1.244;片側検定p 値: 0.0301]、OS; ハザード比(HR)=0.89 [RCI: 0.744,1.241; 片側検定p 値: 0.2082]。 (2) バベンチオ vs. PLD； PFS; ハザード比(HR)=1.68 [RCI: 1.320, 2.601; 片側検定p 値: >0.99]、OS;ハザード比(HR)=1.14 [RCI: 0.948,1.580; 片側検定p 値: 0.8253]。 2) 副次評価横目；奏効率(ORR);併用群；13.3%(95%CI; 8.8, 19.0)、バベンチオ単剤群；3.7%(95%CI;1.5, 7.5) 、PLD 単剤群；4.2%(95%CI; 1.8, 8.1)。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブ(BMS)と小野薬品のオプジーボ(一般名：ニボスマブ) 3 mg/kg と低用量ヤーボイ(一般名：イピリムマブ) 1 mg/kg (いずれも点滴静注)の併用療法は、ㇷルオロピリミジン＋オキサリプラチンまたはイリノテカン併用 による治療後に病勢進行した高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)またはDNA ミスマッチ修復機構欠損(dMMR)の転移性大腸癌(mCRC)に対する治療薬として、FDA の承認を取得した。 本適応は、Breakthrough Therapy に指定され、加速承認制度の下で奏効率(ORR)および奏効期間(DOR)に基づき優先審査の指定を受けて承認された。 　承認の根拠となったCheckMate -142 試験は、ㇷルオロピリミジン＋オキサリプラチンまたはイリノテカンの併用化学療法による治療中、または治療後に病勢進行したdMMR またはMSI- H のmCRC 患者を対象に、オプジーボ＋ヤーボイ併用療法を評価した。全登録患者119 人における奏効率は49%(95%CI：39 -58；n=58/119)、完全奏効は 4.2%（n=5/119）、部分奏効は 45%(n=53/119)であった。 リンク ➔ PD-1阻害薬 、 大腸がん

欧州医薬品庁(EMA)が、ブリストルマイヤーズ スクイブ(BMS)と小野薬品のオプジーボ(一般名：ニボルマブ)とヤーボイ(一般名：イピリムマブ)併用療法の非小細胞肺癌(NSCLC)患者[腫瘍遺伝子変異量(TMB)が10 変異/mega base(mut/Mb)以上]に対する1 次療法の、効能追加申請を受理した。 申請の根拠は、1 次療法の進行NSCLC 患者を対象に、非扁平上皮癌および扁平上皮癌の両組織型にわたり、オプジーボを含むレジメンと白金製剤を含む 2剤併用化学療法を比較評価した非盲検第3 相CheckMate-227 試験の結果である。

　アムジェンのIMLYGIC(一般名：talimogene laherparepvec)とBMSの抗CTLA-4抗体ヤーボイ(一般名：イピリムマブ) の併用による第2 相'264 試験の良好な結果がJ Clin Oncol誌 に掲載された。IMLYGICは、悪性黒色腫の病変組織に直接注入するワクチンである。腫瘍細胞内でのみ複製するよう遺伝子操作を施したherpes simplexウイルス1型の遺伝子に免疫系を刺激し殺癌細胞活性を高めるヒトGM-CSF遺伝子を組み入れている。腫瘍細胞を溶解し腫瘍抗原およびGM-CSFを全身に放出し抗腫瘍活性を高める。 　'264試験では、1回以上の治療歴のないBRAF野生型、2 回以上の治療歴のないBRAF変異陽性切除不能ステージIIIB～IVの悪性黒色腫の患者を対象とし、イピリムマブ投与群とイピリムマブとIMLYGICの併用群に1：1 に無作為に割付けた。イピリムマブ投与群と比較してイピリムマブとIMLYGICの併用群では、奏効率(ORR)が2 倍以上に改善した [39% vs. 18%、オッズ比(HR)= 2.9, 95%CI：1.5-5.5, p = 0.002]。 Link  »  腫瘍溶解ウイルス 、 皮膚がん 、 抗がん剤併用治療

　ブリストルマイヤーズ・スクイブ(BMS)の、抗PD-1 抗体オプジーボ(一般名：ニボルマブ)と抗CTLA-4 抗体ヤーボイ(一般名：イピリムマブ)の併用療法を評価した第2 相CheckMate-204 試験の有効性データがASCO2017で報告され、脳転移を有する進行性黒色腫患者における抗腫瘍活性が示された。 　脳転移を有する悪性黒色腫患者75人において、主要評価項目の頭蓋内(IC)における臨床的有用率 [CBR；clinical benefit rate、完全寛解(CR)＋部分寛解(PR)＋6ヵ月以上の病勢安定(SD)の割合の和と定義]は、フォローアップの中央値9.2 ヵ月において60%(95%CI：48–71)であった。安全性プロファイルは、脳転移の見られない黒色腫患者において従来から報告されたプロファイルと同様で一貫していた。治療に関連するグレード3～4の有害事象(TRAEs)が、患者の52%(39人)に発生、うち8%(6人)に頭痛を含む神経性AEs が発生した。治療に関連する死亡が3人、心原性ショック、頭蓋内出血および悪性新生物の進行によるものであった。 Link  »   PD-1阻害剤      小野薬品 　BMS ブリストルマイヤーズースクイブ

プラチナ製剤の治療歴を有する再発／転移性頭頸部扁平上皮癌（SCCHN）を対象としたオプジーボ（一般名：ニボルマブ）と試験担当医が選択した治療法（メトトレキサート、ドセタキセル／セツキシマブ）（ICT）を比較したCheckMate-141試験において、OS中央値はオプジーボ群の7.5ヵ月（95％CI：5.5-9.1）に対しICT群は5.1ヵ月（95%CI：4.0-6.0）でハザード比[(HR)=0.70（97.73% 信頼区間）：0.51-0.96 p=0.0101]、1年生存率は、オプジーボ群の36%に対して、ICT 治療群は16.6%であった。これらのデータは、米国癌学会（AACR）2016で発表される。 Link   企業分析➜ Bristol-Myers Squibb (BMS) 、 小野薬品 　新薬開発➜ その他・がん 　市場動向➜ 腫瘍免疫（I-O）

ブリストルマイヤーズスクイブ（BMS）のオプジーボ（一般名：ニボルマブ）とヤーボイ（一般名：イピリムマブ）の未治療進行性メラノーマに対する併用療法に関する生物学的製剤承認一部変更申請（sBLA）をFDAが受理した。FDAによる審査完了目標の期日は2015年9月30日に設定されている。これは、癌免疫療法薬の併用療法としては初めての申請である。 一変申請の根拠は、未治療進行性メラノーマを対象としてオプジーボとヤーボイの併用を検討した無作為化試験（CheckMate-069試験）の結果などである。CheckMate試験では、BRAF野生型患者において、併用療法はヤーボイ単剤と比較して奏効率を改善した。 【参考】 オプジーボは、わが国では小野薬品とBMSが2014年9月にメラノーマを適応症として発売しており（➜ per news ）、現在、腎癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫を対象とした臨床試験が実施されている。米国では、FDAから2014年12月にメラノーマの治療薬として承認され、2015年3月には肺扁平上皮癌の適応が追加されている（➜ per news ）。 リンク ]  経営分析　➜   Bristol-Myers Squib（ BMS） 　➜ 小野薬品