海外医薬品情報2015

03/26 NVS , COVID-19 , Collaboration Novartis and life sciences companies commit expertise and assets to the fight against COVID-19 pandemic alongside Bill & Melinda Gates Foundation ノバルティスほか生命科学関連企業が専門知識と研究資産を持ち寄ってビル＆メリンダ ゲイツ財団とともにCOVID-19パンデミックと戦うことを表明した。治療薬、ワクチン、および診断薬の開発を加速する第一段階として、参加企業が保有する一定の安全性と有効性が確立した化合物ライブラリーを共有し、COVID-19に対する効果をスクリーニングする。有望化合物がヒットすれば2カ月以内にin vivo試験に移行できる。Co-Chairを務めるノバルティスを含め、ベクトン・ディキンソン（BD）、ビオメリュー、ベーリンガーインゲルハイム、ブリストルマイヤーズ・スクイブ、エーザイ、リリー、ギリアド、GSK、J&J、メルク（MSD）、Merck KGaA、ノバルティス、ファイザー、サノフィ、以上15社が参加する。

エーザイは、Personal Genome Diagnostics Inc.( PGDx)と癌遺伝子パネル検査の共同研究開発に関する契約を締結し、研究を開始した。本共同研究開発では、血液サンプルを使用したLiquid biopsy(非侵襲的な体液サンプルを使用して診断や治療効果予測を行う技術)によって、500 以上の癌遺伝子の変異などについて網羅的な解析が可能となる癌遺伝子パネル検査キットを創出し、創薬への活用を図る。経済条件は開示されていない。 上記研究の主な利点は、腫瘍組織を使用できない臨床試験で包括的なゲノムプロファイリングデータを提供することができる点である。また、試験担当医師は薬物反応のダイナミクスと治療抵抗性の新たなメカニズムの評価にも利用することができると考えられる。

FDA Approves KEYTRUDA ® (pembrolizumab) plus LENVIMA ® (lenvatinib) Combination Treatment for Patients with Certain Types of Endometrial Carcinoma エーザイのマルチキナーゼ阻害剤レンビマとメルクの抗PD-1抗体キートルーダの併用療法による子宮内膜がん治療をFDAが承認。レンビマの2018年米国売上は甲状腺がん、腎細胞がん（RCC）、肝細胞がん（HCC）を適応症として370億円だった。キートルーダとの併用による更なる適応症拡大により、1000億円を超えるブロックバスター製品となる見通し。 Sep 17, 2019　 Merck , PD-1 inhibitor , Kinase inhibitor , Women cancer

エーザイ創製の経口マルチキナーゼ阻害剤レンビマ(一般名レンバチニブ)(LEV)と、メルクの抗PD-1抗体キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)(KEY)との併用による、全身療法後に増悪して根治的手術または放射線療法が不適な高頻度マイクロサテライト不安定性(microsatellite instability-high：MSI-H)、またはミスマッチ修復機構欠損(mismatch repair deficient：dMMR)のない子宮内膜癌に対する効能追加をFDAから取得した。本承認は、LEN＋KEY との併用療法の初の承認であり、また子宮内膜癌に対するキナーゼ阻害剤と抗PD-1 抗体との併用療法として初の承認となる。 本加速承認は、第2 相111 試験/KEYNOTE-146 試験(子宮内膜癌コホート)の結果に基づくもので、主要有効性評価項目は奏効率(ORR)および奏効期間(DOR)であった。MSI-H/dMMR 陰性の94 人のORR は38.3%（95% CI：29-49)、完全奏効10.6%(n=10)および部分奏効27.7%(n=26)であった。追跡期間(中央値)は18.7 カ月、データカットオフ時点で奏効が得られた患者(n=36)のDOR の中央値は未達であった(範囲：1.2 カ月＋～33.1 カ月＋)、患者の69%が少なくとも6 カ月のDOR を達成した。 本承認は、別途確認検証が承認条件である。

エーザイとメルクは、エーザイ創製の経口マルチキナーゼ阻害剤レンビマ(一般名：レンバチニブ)と、メルク の抗PD-1 抗体キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)との併用療法について、局所治療に不適な切除不能進行性肝細胞癌の1 次療法がFDA から、Breakthrough Therapy(BT)の指定を受けた。 2018 年1 月の進行性または転移性腎細胞癌、2018 年7 月の高頻度マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability-high：MSIH）を有さない、またはDNA ミスマッチ修復機能（proficient mismatch repair: pMMR）を有する進行性または転移性子宮内膜癌に次いで3 回目となる。 今回のBT 指定は第Ib 相116 試験／KEYNOTE-524 試験の中間解析結果に基づくもので、2019 年の米国癌学会(AACR 2019)で発表した。第Ib 相116 試験／KEYNOTE-524 試験は、切除不能な肝細胞癌に対するレンビマ とキイトルーダとの併用療法に関する安全性と有効性を評価する、非盲検、単一群、多施設共同、第1b 相試験である。 切除不能な肝細胞癌のステージについては、BCLC(Barcelona Clinic Liver Cancer)病期分類でステージB(肝動脈化学塞栓療法が不応であること)、またはステージC、Child-Pugh 分類がクラスA およびECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）の全身状態のステータスが1 以下の患者を対象にした。主要評価項目は、安全性、独立画像判定(IIR)によるmRECIST に基づく奏効率(ORR)および奏効期間( DOR)を、副次および探索的評価項目として全生存期間(OS)、無増悪生存期間( PFS)および無増悪期間(Time To Progression： TTP)を評価した。

エーザイとMerck & Co., Inc.(Merck)のmulti-kinase 阻害剤レンビマ(一般名：レンバチニブ)が、単剤による全身化学療法歴の無い切除不能肝細胞癌に対する治療薬として、中国国家薬品監督管理局(NMPA)より承認を取得した。中国では、2017 年10 月に肝細胞癌の効能で承認申請を行い、既存の治療に比べて治療上の顕著なメリットを有するとして優先審査品目に指定され、申請から約10 カ月で承認を取得した。本承認は、中国におけるレンビマ の初めての承認である。肝細胞癌の発症率が最も高い中国において、切除不能肝細胞癌に対する全身化学療法の1 次療法として使用可能な薬剤としては、約10 年ぶりの新薬となる。 承認の根拠は、全身化学療法歴のない切除不能肝細胞癌患者954 人を対象に、レンビマと標準治療薬ソラフェニブとの有効性および安全性を比較する、多施設共同、非盲検、無作為化、グローバル、第3 相REFLECT(304)試験である。 全生存期間(OS)について、レンビマのソラフィニブに対する非劣性が統計学的に証明された。また、PFS、TTP およびORR について、ソラフェニブに対して、統計学的に有意に、かつ臨床的に意義のある改善を示した。

Biogenとエーザイは、両社が共同開発中のアルツハイマー病(AD)に起因する軽度認知障害(MCI；mild cognitive impairment)および軽度AD 治療薬候補のaducanumab の第Ib 相臨床試験の長期継続投与(LTE)試験について、最近実施したデータ解析結果を発表した。 aducanumab(BIIB037)は、早期AD の治療薬候補として臨床試験中の化合物。aducanumabはヒト遺伝子組み換えmAb で、認知障害の兆候のない健康な高齢者集団または認知機能に障害がみられた高齢者で認知機能低下が非常に緩慢な人からリバース・トランスレーショナル・メディシン(Reverse Translational Medicine: RTM)と呼ばれるNeurimmune 社の技術基盤を活用して収集されたB 細胞の匿名化されたライブラリーに由来する。2017 年10 月22 日より、Biogen とエーザイの両社は、グローバルなaducanumab の開発ならびに製品化を共同で実施している。 LTE試験において、positron 放出断層撮影法（PET）により測定されたアミロイドプラークの値は、36 カ月の漸増用量群および48 カ月の固定用量群の患者において用量依存的・時間依存的に継続的に減少した。

エーザイとメルク/MSD(メルク)が共同開発中のマルチキナーゼ阻害剤レンビマ (一般名：レンバチニブ)について、単剤療法による切除不能肝細胞癌に対する1 次療法として、FDA から承認を取得した。本承認は、レンビマ の肝細胞癌に関わる適応として、2018 年3 月の国内承認に続いて2 番目の承認取得になる。また、米国において、切除不能肝細胞癌の全身化学療法の1 次療法として、約10 年ぶりの新治療薬の創出となる。 承認申請はレンビマ の全身化学療法歴の無い切除不能な肝細胞癌患者を対象にした、臨床第3 相REFLECT 試験(304 試験)結果に基づいている。主要評価項目の全生存期間(OS) 中央値は、レンビマ群13.6 カ月、ソラフェニブ群12.3 カ月 [ハザード比(HR) 0.92; (95%CI = 0.79-1.06)] で、レンビマのソラフェニブ に対する統計学的非劣性が証明された。

エーザイのレンビマ(一般名：レンバチニブ)とMerck & Co., Inc.(メルク)のキイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)の併用療法が、マイクロサテライト不安定性（MSI; microsatellite instability）が 低頻度または陰性、又はDNA ミスマッチ修復機能(proficient mismatch repair: pMMR)を有し、少なくとも１回の全身治療歴のある進行または転移性子宮内膜癌に係る効能で子宮内膜癌の効能について、FDA からBreakthrough Therapy(BT)指定を受けた。 レンビマ とキイトルーダの併用療法は、2018 年3 月に締結されたエーザイとメルク の戦略的提携契約に基づいた共同開発である。レンビマ のBT指定は今回で3 回目、うち本併用療法におけるBT指定 は、2018 年1 月の腎細胞癌に続いて2回目の指定となる。今回のBT指定 は、バスケット型臨床試験である第3 相KEYNOTE-146 試験のうち、子宮内膜癌コホートに関する中間解析結果に基づくものである。固形癌を対象とした本試験は、本併用療法の有効性と安全性を評価する多施設共同、非盲検、単一群、バスケット型の臨床第1b/2 相臨床試験である。

  エーザイとバイオジェンが共同開発中の抗amyloidβ(Aβ) protofibril 抗体BAN2401 の早期アルツハイマー病(AD)患者856 人に対する第2 相201 試験において、事前に設定した重要な評価項目を達成する最新結果(TLR)が得られた。  201試験( NCT01767311)は、amyloid の脳内蓄積が確認されている、AD あるいは軽度のAD 型認知症による軽度の認知障害(MCI)(総称して早期AD)患者856 人を対象にした、placebo 対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化、第2 相臨床試験である。今回の発表では、18 カ月の時点における有効性評価項目として、臨床症状の改善指標ADCOMS(Alzheimer’s Disease Composite Score)による進行抑制効果とamyloid-PETによる脳内amyloid 蓄積量の減少を統計学的有意差をもって達成した。  欧米の大手製薬企業が認知症薬の研究開発から相次ぎ撤退しているなか、この製品が唯一開発を継続している。 リンク» アルツハイマー病

エーザイとメルクのマルチキナーゼ阻害剤レンビマ(一般名：レンバチニブメシル酸塩)が、世界に先駆けて日本において、切除不能な肝細胞癌の効能追加の承認を取得した。今回の承認は、エーザイが実施したレンビマ の全身化学療法歴の無い切除不能肝細胞癌患者を対象にした第3 相304/REFLECT 試験の結果に基づいている。レンビマ は、標準薬のソラフェニブを対照に、主要評価項目である全生存期間(中央値)の統計学的な非劣性を証明した[13.6 ヵ月vs. 12.3 ヵ月、ハザード比 = 0.92,(95%CI; 0.79-1.06)]。 エーザイとメルクは、レンビマとメルクの抗PD-1 抗体キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)との併用療法について6 種の癌(子宮内膜癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、頭頸部癌、膀胱癌、黒色腫)における11 の適応取得を目的としたバスケット型臨床試験を実施すべく、準備を進めている。

Anticancer Agent LENVIMA® (lenvatinib mesylate) Approved for Additional Indication of Unresectable Hepatocellular Carcinoma (HCC) in Japan, First Approval Worldwide for LENVIMA for HCC March 23, 2018 »  Merck ,  Eisai ,  Kinase inhibitor ,  Hepatocellular carcinoma エーザイの マルチキナーゼ阻害剤 レンビマが「切除不能な 肝細胞がん 」効能追加の承認を日本で世界に先駆けて取得。

エーザイとメルクは 抗がん剤レンビマ のグローバル戦略提携を発表 2018年3月7日 »  Eisai ,  Merck ,  VEGF inhibitor ,  Collaboration ,  PD-1 inhibitor

エーザイが開発したVEGF阻害薬レンバチニブ（販売名：レンビマ）が肝細胞がん（HCC）を対象としたフェーズ３試験REFLECT/304の結果をLancet 誌（電子版）が掲載した。REFLECT/304 試験は化学療法の前治療歴がない切除不能の肝細胞がん患者を対象に、レンバチニブを標準治療薬ソラフェニブと比較した、多施設共同、非盲検、無作為化、グローバル第3 相臨床試験である。954 人の患者を無作為に各投与群に1：1 の割合で割り付けられた。主要評価項目をとした全生存期間（OS）に関して統計学的な非劣性が証明された。また、副次評価項目とした無増悪生存期間、無増悪期間、および奏効率について、ソラフェニブ に対して統計学的に有意な、かつ臨床的に意義のある改善を示した。 （参考） レンビマは2015年に甲状腺がん効能で初めて承認され、売上は低迷していたが2016年に腎細胞がん（RCC）の効能追加が承認され、売上高は100億円増加して215億円となった。肝細胞がんの効能追加が承認されれば、さらに売上を倍増する可能性がでてくる。P3試験の対照薬としたソラフェニブ（販売名：ネクサバール、バイエル）の2016年売上は９億ユーロ（1000億円）で前年比３％減だった。バイエルにとって後継品となるVEGF阻害薬レゴラフェニブ（販売名：スチバーガ）は12％減少し３億ユーロを下回ったが昨年（2017年）４月に肝細胞がん（HCC）二次療法の効能追加が承認され、今後の動向が注目される。

　エーザイが創製したマルチキナーゼ阻害薬レンビマ (一般名：レンバチニブメシル酸塩)とメルクのPD-1阻害薬キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)による進行性・転移性腎細胞がんに対する併用療法をFDAがBreakthrough Therapy(BT) に指定した。 　BT指定の根拠としたのは、多施設共同、非盲検の第1b/2相 臨床 111試験のうち、腎細胞がんコホートの結果である。臨床第1b 相パートは最大耐容量の決定を主要目的とし、標準療法後に進行した、または適切な治療法がない固形がん（腎細胞がん、子宮内膜がん、非小細胞肺がん、尿路上皮がん、頭頸部がん、悪性黒色腫）の患者を対象としている。現在、臨床第2 相試験が進行中である。 Link » エーザイ 、 メルク

Eisai and Merck Receive Breakthrough Therapy Designation from FDA for LENVIMA® (lenvatinib mesylate) and KEYTRUDA® (pembrolizumab) as Combination Therapy for Advanced and/or Metastatic Renal Cell Carcinoma January 9, 2018 エーザイの VEGF阻害薬 レンビマとメルクの PD-1阻害薬 キートルーダの併用による 進行・転移性腎細胞がん に対する治療がFDAによる画期的治療指定を取得した。

　エーザイとバイオジェンが共同開発中の抗アミロイドβプロトフィブリル抗体BAN2401の 第２相201試験は中間解析でベイジアン解析に基づく成功基準である主要評価項目を達成できなかった。事前に規定した12 ヵ月投与時点の早期終了条件は満たさなかったが、プロトコール通りに最終の18ヵ月時点まで投与を継続して包括的な解析を行う。最終解析結果は2018 年後半に得られる予定。 　BAN2401はアミロイドβ（Aβ）の中間体Aβプロトフィブリルを選択的に認識・除去するヒト化モノクローナル抗体である。Aβプロトフィブリルは神経変性過程を誘発・促進すると示唆されている。201試験はAβの脳内蓄積がバイオマーカーで確認済された早期アルツハイマー病患者を対象とした、placebo 対照、二重盲検、並行群間比較試験である。12 ヵ月時点の中間解析はエーザイが開発した評価指標「ADCOMS」(Alzheimer's Disease Composite Score)を用いて行われた。ベイジアン解析を用いて、最終時点でplacebo 群と比較して病勢悪化を25%以上抑制する確率が80%以上になるか否かを判定した。 　18 ヵ月時点の最終解析は、ADCOMSに加えて各種の臨床評価指標、さらにアミロイド PETで測定した脳のアミロイド蓄積量やMRIで測定した総海馬体積等の変化など、より包括的に評価される。 Link » エーザイ ,   Biogen 、

Adaptive Phase II Study of BAN2401 in Early Alzheimer’s Disease Continues toward 18-Month Endpoint December 21, 2017 バイオジェンとエーザイは、 初期アルツハイマー病治療薬として共同開発中の抗アミロイドβ抗体BAN2401 の可変的フェーズII試験を18か月時点まで継続することを決定。12か月時点で判定するADCOMS指標に達しなかった。

　バイオジェンとエーザイが共同開発中の抗アミロイドβ抗体である。P1b試験の終了後３年間にわたって継続した長期延長投与で効果の持続を確認し、現在進行中のP3試験を継続する。抗アミロイドβ抗体は、これまでにワイス（現ファイザー）のパピオネズマブ、リリーのソラネズマブ、ロシュのガンテネルマブが失敗しており、アヅカヌマブが唯一の開発品目となっている。アミロイド仮説に基づくアルツハイマー病治療薬の開発はAβ抗体だけでなく、BACE阻害剤でも失敗が相次いでいる。本年（2017年）2月にはメルクがフェーズ３段階まで進めて有望としていたベルベセスタットの開発を中止した。一方で、エーザイがバイオジェンと共同開発中のE2609は2016年10月に第３相臨床試験の症例登録を開始している。

Biogen Presents New Data from Long-Term Extension of Phase 1b Study of Investigational Alzheimer’s Disease Treatment Aducanumab  November 2, 2017 Biogen ,  Eisai ,  Alzheimer's disease バイオジェンとエーザイが共同開発中の抗アミロイドβ抗体アヅカヌマブがP1b試験終了後３年間の長期延長投与で効果持続を確認。P3試験を継続する。