海外医薬品情報2015

04/02 Amgen , COVID-19 Amgen And Adaptive Biotechnologies Announce Strategic Partnership To Develop A Therapeutic To Prevent Or Treat COVID-19 アムジェンはAdaptive Biotechnologiesと提携してSARS-CoV-2ウイルスに対する中和抗体を開発する。COVID-19から回復した患者のB細胞受容体の膨大な遺伝的多様性を迅速にスクリーニングして、数万種類にのぼる産生抗体を同定し、その中からSAR-COV-2を中和する抗体を選別する。

02/26 Amgen , Heart failure (HF) , Cardiac myosin activator Amgen, Cytokinetics And Servier Announce Continuation Of GALACTIC-HF Following Planned Interim Analysis アムジェン、サイトカイネティクスおよびセルビエはGALACTIC-HF試験の継続を発表した。GALACTIC-HFは新規の選択的心筋ミオシン活性薬オメカムチブの大規模フェーズ３試験で8200名の患者登録が完了している。独立データ監視委員会（DMC）は予定通りに2回目で最後となる中間解析を完了した。オメカムチブは収縮機能低下型心不全（HFrEF）に対する治療効果が期待されている。

アムジェンは、世界第2 の医薬品市場である中国におけるオンコロジーのプレゼンスを拡大強化する計画である。BeiGene は、研究開発に基づいたオンコロジーに特化したバイオテクノロジー企業で、700 人の営業組織と600 人の臨床開発組織を含め、中国において確立された経験豊富なチームを有している。 アムジェンは、現金約27 億$でBeiGene の20.5%の株式を取得する。これは、BeiGene のNASDAQ の米国預託株式1 株当たり174.85$の購入価格は、2019 年10 月30 日現在のBeiGeneの30日間のボリューム加重平均株価に対して36%のプレミアム価格である。

アムジェン は、心血管系疾患の既往歴のある患者における抗PCSK9 抗体レパーサ(一般名：エボロクマブ)の治療効果を腎機能レベルに基づいて評価した、レパーサ心血管系アウトカム試験(FOURIER 試験)の新たな解析結果を発表した。本解析結果は、サンディエゴ で開催された米国腎臓学会(ASN2018)の年次集会「Kidney Week 2018」で報告された。 従来のサブグループ解析と同様、今回の解析結果により、軽度から中等度の慢性腎臓病(CKD)患者を含むハイリスクな患者において、低比重リポタンパクコレステロール(LDL-C)値のみならず、心臓発作や脳卒中などの主要心血管系(CV)イベントの相対リスクを低下させるレパーサの有効性が示された。これらの患者(N=4443)では、心血管系死、心臓発作、または脳卒中を含む複合副次評価項目の絶対リスクが減少する傾向が認められた。有害事象はCKD のステージを問わず患者全体で同程度であり、レパーサの既知の安全性プロファイルと一致していた。

FDAがアムジェンとノバルティス のAIMOVIG(erenumab-aooe)を成人の片頭痛予防薬として承認した。AIMOVIG は、片頭痛の発症に重要な役割を演じていると考えられているcalcitonin gene-関連ペプチド受容体(CGRP-R)をブロックすることにより片頭痛を予防するように特別に開発された、最初で唯一の治療用アプローチである。AIMOVIG 70 mg は患者が自己投与可能なように、アムジェン のSureClick オートインジェクターで月に1 回投与(Q1M)する。 承認申請の根拠となったLIBERTY 試験は、治療の困難な患者集団を対象にして、CGRP 経路を特異的に標的とする治療薬を検討した初の臨床試験である。本試験では、過去に試した2～4 種の予防的治療で効果がなかった患者246 人を、erenumab 140 mgまたはプラセボを12 週にわたりQ1M で皮下投与する群のいずれかに無作為に割り付けた。erenumab群はプラセボ 群と比較して、主要評価項目の月間片頭痛日数が50%以上減少する見込み(オッズ)が約3 倍高く、この反応を達成した患者の割合は2 倍以上であることが示された（9～12 週目：erenumab 群30.3%、プラセボ群13.7%、p<0.001、オッズ比2.73）。 アムジェン は本剤の日本での独占商業化権を有し、ノバルティス は世界の他の地域での独占的商業化権を有している。

プラルエント投与における経済的な制約を緩和して重大な疾病リスクとアンメット・ニーズを有する患者を支援する保険をサノフィとリジェネロンが発表 2018年3月10日 »  Sanofi ,  Cholesterol (market) ,  Pricing 支払い機関によって PCSK9阻害剤 の投与が制限された重症患者で心血管イベントが発生している状況をアムジェンが提示した 2018年3月9日 »  Amgen ,  Cholesterol ,  Market

Results From Phase 3 XGEVA® (Denosumab) Study In Patients With Multiple Myeloma Published In The Lancet Oncology Feb. 8, 2018 多発性骨髄腫 の患者を対象としたエクスジーバ（XGEVA、一般名：デノスマブ）のフェーズ３試験結果がランセット誌に掲載された。ビスホスホネート製剤との比較で優位性を示せなかった。

FDA Approves Addition Of Overall Survival Data To KYPROLIS® (carfilzomib) Label Jan. 17, 2018 FDAはアムジェンの プロテアソーム阻害薬 カイプロリスについて、全生存期間データを添付文書に記載することを承認した。

European Medicines Agency Accepts Filing For EVENITY™ (Romosozumab) - Application Supported by Phase 3 Data in More Than 11,000 Postmenopausal Women and Men with Osteoporosis at Increased Risk of Fracture Jan. 7, 2018 アムジェンがUCBと共同開発中の 骨粗しょう症 治療薬ロモソズマブ（販売予定名：EVENITY）の販売承認申請（MAA）を欧州医薬品庁が受理。FDAは昨年7月に承認見送りを決定している。

　アムジェンが開発したレパーサ（一般名：エボロクマブ）のFDAによる初回承認（2015年8月）は「家族性 高コレステロール血症 」および「動脈硬化性心血管疾患」を適応症としていた。初回の承認申請（BLA）には合計6800症例にのぼる10本のフェーズ３試験のデータが提出された。アムジェンはその後も2016年11月に、IVUS（血管内超音波検査）を用いた「グラゴブ（GLAGOV）試験」で動脈硬化プラークの退縮効果を証明し、本年（2017年）３月には2万7000症例を超える「フーリエ（FOURIER）心血管アウトカム試験」の成功を発表した。「心血管疾患患者における心臓発作および脳卒中の予防効果」が証明され、この効能を添付文書に記載する追加申請（sBLA）を７月に提出し、FDAは優先審査として受理していた。 　レパーサのグローバル売上高は2015年10億円、2016年140億円と低迷してきたが、直近3か月間（7-9月期）は90億円へと前年同期（40億円）と比べて倍増している。予防効能の承認を契機として、再来年（2019年）または2020年には1000億円を超えるブロックバスターへと成長する可能性が見えてきた。レパーサより1か月早く、2015年7月に承認されたプラルエント（サノフィ）の売上高は2015年80億円、2016年120億円であった。

FDA Approves Amgen's Repatha® (evolocumab) To Prevent Heart Attack And Stroke Dec. 1, 2017 家族性 高コレステロール血症 を適応症として2015年に承認されたアムジェの抗PCSK9抗体薬レパーサについて、FDAが心臓発作と脳卒中にたいする予防効能を追加承認した。 （参考） 　アムジェンが開発したレパーサ（一般名：エボロクマブ）のFDAによる初回承認（2015年8月）は「家族性 高コレステロール血症 」および「動脈硬化性心血管疾患」を適応症としていた。初回の承認申請（BLA）には合計6800症例にのぼる10本のフェーズ３試験のデータが提出された。アムジェンはその後も、2016年11月にIVUS（血管内超音波検査）を用いた「グラゴブ（GLAGOV）試験」で動脈硬化プラークの退縮効果を証明し、本年（2017年）３月には2万7000症例を超える「フーリエ（FOURIER）心血管アウトカム試験」を成功させた。「心血管疾患患者における心臓発作および脳卒中の予防効果」が証明されたとして、添付文書に記載する追加申請（sBLA）を提出、FDAは優先審査として受理していた。

Aimovig™ (erenumab) Phase 3 STRIVE Data Published In The New England Journal Of Medicine Demonstrate Significant, Sustained Efficacy In Migraine Prevention Nov. 29, 2017 抗体医薬の 片頭痛治療薬 エレヌマブ（予定販売名：Aimovig）のP3臨床データがNEJM誌上で発表された。ノバルティスがアムジェンから導入して共同開発し、本年５月にBLA申請を提出。

　アムジェンのIMLYGIC(一般名：talimogene laherparepvec)とBMSの抗CTLA-4抗体ヤーボイ(一般名：イピリムマブ) の併用による第2 相'264 試験の良好な結果がJ Clin Oncol誌 に掲載された。IMLYGICは、悪性黒色腫の病変組織に直接注入するワクチンである。腫瘍細胞内でのみ複製するよう遺伝子操作を施したherpes simplexウイルス1型の遺伝子に免疫系を刺激し殺癌細胞活性を高めるヒトGM-CSF遺伝子を組み入れている。腫瘍細胞を溶解し腫瘍抗原およびGM-CSFを全身に放出し抗腫瘍活性を高める。 　'264試験では、1回以上の治療歴のないBRAF野生型、2 回以上の治療歴のないBRAF変異陽性切除不能ステージIIIB～IVの悪性黒色腫の患者を対象とし、イピリムマブ投与群とイピリムマブとIMLYGICの併用群に1：1 に無作為に割付けた。イピリムマブ投与群と比較してイピリムマブとIMLYGICの併用群では、奏効率(ORR)が2 倍以上に改善した [39% vs. 18%、オッズ比(HR)= 2.9, 95%CI：1.5-5.5, p = 0.002]。 Link  »  腫瘍溶解ウイルス 、 皮膚がん 、 抗がん剤併用治療

アムジェン とアラガンが開発中のハーセプチン（一般名：トラスツズマブ）に対するバイオシミラー候補品ABP980 のBLA をFDA に提出した。アムジェン とアラガンはオンコロジーで4 種のバイオシミラー製品を共同開発しており、ABP 980 はFDA に承認申請を提出した2 つ目のバイオシミラー候補品である。ABP 980 の有効成分はトラスツズマブと同一のアミノ酸配列を有するヒト化モノクローナル抗体で、同一の投与剤形・同一力価としている。 BLA申請には、分析、薬物動態、臨床データ、薬理ならびに毒性データが含まれている。第3 相試験の有効性、安全性および免疫学的比較試験結果はHER2 陽性初期乳癌の成人女性患者を対象として実施した。 Link  » アムジェン

大規模心血管系アウトカム試験FOURIER のデータに基づいてアムジェンが提出したsBLAが承認されれば、「重大な心血管系イベントのリスク軽減」が添付文書に追加される。FDAの審査期限（PDUFAゴール）は2017 年12 月2 日に設定された。 FOURIER 試験は国際共同、第3 相、二重盲検、プラセボ対照、27,564 人の患者を登録して、レパーサ とスタチン の併用効果を証明した。主要評価項目は、心血管系疾患死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症による入院、あるいは冠血行再開術までの時間である。さらに、心血管系疾患死、心筋梗塞または脳卒中までの時間を副次評価項目とした。 スタチン療法にレパーサを上乗せすることにより、最初の心臓発作、脳卒中、または心血管系疾患死発症までの時間を副次複合評価項目で示された厳しい重篤な有害CV イベント(MACE)は、統計学的有意差を以って20%(p<0.001) 軽減された。また、不安定狭心症による入院、冠血行再開術、心臓発作、脳卒中、または心血管系疾患死を含む拡大MACE 複合主要評価項目のリスクを15% 軽減させた。主要評価項目および副次評価項目双方におけるリスク軽減の強さは、時間の経過とともに強くなり、早くて治療開始6 ヵ月で確たるベネフィットを示し、試験の中央値2.2 年まで持続した。副次複合評価項目について、探索的な解析では1 年目に16%、2 年目に1 年目を越える25%を達成した。 Link  » アムジェン 、

アムジェンとノバルティスが提出した片頭痛予防薬AIMOVIG(一般名：erenumab)のBLAをFDA が受理した。「月4 回あるいはそれ以上の高頻度に片頭痛を経験している患者の片頭痛の予防」を適応症として申請された。承認されれば片頭痛の予防用としてカルシトニン 遺伝子関連ペプチド受容体(CGRP)を標的とする最初のモノクローナル抗体薬となる。Amgen は米国、カナダ、および日本、Novartis は欧州及び世界の他地域における商業化権を有している。 [参考] WHO は片頭痛を最も深刻な消耗性疾患の一つに位置付けており、治療対象としての認識不十分なため40％以上が未治療である。米国では約3,800 万人が片頭痛に悩まされ、約400 万人が慢性片頭痛(月間頭痛日数15 日以上、うち8 日以上連続した片頭痛日が有る)を、3,000 万人以上が反復性片頭痛(月間頭痛日数15 日未満)を経験している。 Link  » アッヴィ  

Amgen And Harvard Pilgrim Agree To First Cardiovascular Outcomes-Based Refund Contract For Repatha® (Evolocumab) May 2, 2017 アムジェンは抗PCSK9抗体のコレステロール低下薬レパーサに関して治療結果にもとづく払い戻しをハーバード・ピルグリムとの間で合意した。

アムジェンの抗PCSK9 抗体evolocumab の心血管系疾患患者に対する臨床効果を検証したFOURIER 試験の結果がN Engl J Med誌上に掲載された。FOURIER試験は、スタチン療法中のアテローム性動脈硬化症患者27,564 人を登録した、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験である。患者はLDL-C が70 mg/dL以上で、evolocumab群[140 mg Q2W、または420 mg QM]、またはプラセボ群 の何れかに無作為に割付けられた。主要評価項目は心血管死、心筋梗塞、または脳卒中の複合評価であった。フォローアップ中央値は2.2 年。 48 週の時点で、プラセボと比較して、最小二乗平均のLDL-C 低下のパーセンテージが ベースラインの中央値92 mg/dLから30 mg/dLと59%の低下を達成した(P<0.001)。 プラセボ に比べてevolocumabは有意に主要評価項目のリスクを軽減した[1,344 人(9.8%) vs. 1,563 人(11.3%)、ハザード比(HR)=0.85; 95%CI; 0.79, 0.92;p<0.001]。重要な副次評価項目 [816 人(5.9%) vs. 1,013 人(7.4%); HR=0.80; 95%CI; 0.73, 0.88; p<0.001]も達成された。また、LDL-C レベルのベースライン [中央値；74 mg/dL] の最低の4 分位の患者のサブグループを含め、重要なサブグループを通じて同様の効果を示した。 （参考） アムジェンの株価は米国心臓病学会（ACC）におけるFOURIER試験の成績発表直後に６％下落した。好成績ではあるが高薬価を正当化できるほどの素晴らしい成績ではない、という評価となった模様。 LINK    アムジェンAmgen 　 Cholesterol (market)

erenumab（AMG334）を共同で開発中のアムジェンとノバルティスが有効性と安全性を評価する第３相、STRIVE試験の結果をそれぞれ単独で発表した。erenumabは片頭痛の激しい痛みの惹起に重要な役割を果たすと考えられているcalcitonin遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体の働きを阻害する抗体医薬品である。 STRIVE試験は国際共同、無作為化、プラセボ対照の二重盲検試験で、プラセボあるいはerenumab 70mg または140mgを６ヵ月間にわたり、月１回皮下投与した。主要評価項目は、反復性片頭痛患者の月間片頭痛日数のベースラインからの変化である。ベースラインの月間平均片頭痛日数8.3日に対し、プラセボ投与群はベースラインから1.8日減少、erenumab 70mg 投与群及び140mg 投与群ではそれぞれ3.2日と3.7日の減少となり、統計学的有意差が認められた。2017年中の申請が見込まれている。 （参考） アムジェンとノバルティスは中枢神経領域においてアルツハイマー病（AD）治療薬と片頭痛治療薬の研究、臨床開発、および商業化を共同で行う提携契約を2015年８月に締結した。片頭痛治療薬はアムジェンが開発したerenumab、AD治療薬はノバルティスが開発した経口BACE阻害剤CNP520が対象となっている。 Link  企業分析➜ Novartis , Amgen  新薬開発➜ 中枢神経系（その他）

　ロシュの抗VEGF抗体ベバシズマブ（製品名：アバスチン）に対するバイオシミラー（BS)製品の承認申請（BLA）をアムジェンが米国FDAに提出した。他にもベーリンガー・インゲルハイム、ファイザー、セルトリオンがBSベバシズマブを開発するなかで、アムジェンが一番乗りの申請を果たした。申請根拠とした臨床試験は非小細胞肺がんを対象とした。アバスチンは主に非小細胞肺がん（NSCLC）、大腸がん（CRC）、腎細胞がん（RCC）に使用され、グローバル医薬品ランキング５位となる年間70億ドル（7000億円）を売上げている。 （参考） 　アムジェンのバイオシミラー開発が本格化してきた。本年（2016年）９月には抗リウマチ薬ヒュミラに対するＢＳアダリムマブ（製品名：アムジェビタ AMJEVITA）のＦＤＡ承認を取得、ここでもサンド、ベーリンガー、セルトリオン、ファイザー、メルク（ＭＳＤ）に先行した。 　抗リウマチ薬市場ではすでに、韓国セルトリオンが開発したＢＳレミケード（製品名：レムシマ REMSIMA）が発売されているが、ヒュミラとレミケードの市場規模には1.7倍の差がある。アムジェビタの売上高は瞬く間にレムシマを凌駕することとなりそうだ。 　レミケードの2015年売上高はＪ＆Ｊが66億ドル、メルクが18億ドル、合計84億ドル（8400億円）だった。アッヴィーが販売するヒュミラの2015年売上高は140億ドル（1兆4000億円）にのぼり、グローバル売上ランキング１位となっている。 Link   企業分析➜ Amgen 　新薬開発➜ Biosimilar 　Global market➜ Rheumatoid arthritis (RA)