海外医薬品情報2015

Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Chemotherapy Showed Statistically Significant Increase in Pathological Complete Response Versus Chemotherapy as Neoadjuvant Therapy in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) メルクのPD-1阻害薬キートルーダが化学療法剤との併用により、早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対する術前補助療法として病理学的完全緩解（pCR）を統計学的に有意に増加した。 術前補助療法の段階で化学療法剤にキートルーダを併用した群（401例）では64.8％がpCRを達成したのに対し、対照群（201例）では51.2％であった（p=0.00055）。PD-L1発現の有無に左右されない成績であった。もう一つの主要評価項目としたEFS（Event free survival）では平均観察期間が15.5か月であり、統計的有意差を確認できる段階ではないものの、進行イベントを37％減少することができた。 PD-1阻害薬を含めて腫瘍免疫領域の抗がん剤で乳がんの適応症を取得しているのはロシュの抗PD-L1抗体テセントリクだけである。本年（2019年）3月に化学療法剤アブラキサンとの併用でPD-L1陽性の転移性トリプルネガティブ乳がんの適応症をFDAが加速承認した。 メルクによるとトリプルネガティブ乳がんは５年以内の再発率が高い難治性のがんであり、乳がん全体の15％-20％を占めている。ロシュによると乳がん全体の15％であるが、50歳以下の患者に多く、他の乳がんよりも進行が速く、生存期間が短くなっている。 Sep 29, 2019 ,  Merck , PD-1 inhibitor , Breast cancer , TNBC

Roche’s fixed-dose subcutaneous combination of Perjeta and Herceptin showed non-inferiority when compared to intravenous formulations for people with HER2-positive breast cancer ロシュはいずれも自社開発のHER2阻害薬であるパージェタとハーセプチンの合剤を皮下注射製剤として、従来の静脈注射製剤との同等性を確認した。HER2陽性の早期乳がん患者を対象に化学療法（静脈注射）との併用による術前補助療法（ネオアジュバント）および術後補助療法（アジュバント）として投与した。これまで150分間を要した投与時間は５分に短縮された。同等性は一定の投与間隔におけるパージェタの最低血中濃度で比較した。 パージェタとハーセプチンの併用は100か国以上で承認されており、病理学的完全緩解率（pCR）をハーセプチン単独投与と化学療法による術前補助療法の倍近くへと改善している。さらに早期乳がんにおける術後補助療法では再発、侵襲性病変及び死亡のリスクを有意に減少している。転移性乳がん患者の一次治療の成績は従来治療を大きく上回り、生存期間を改善している。 （解説） ハーセプチンは1998年に初めての抗体医薬の分子標的抗がん剤としてHER2陽性転移性乳がんを適応症に承認された。特許期間が終了し、バイオシミラー製品が欧州では一昨年（2017年）に承認され、米国でも今年（2019年）に入って3月にファイザー、6月にアムジェンが承認を取得した。ハーセプチンの売上高は2018年71億円㌦で パージェタはHER2受容体の二量化阻害剤であり、抗HER2抗体のハーセプチンとは異なる作用によってHER2パスウェイを阻害する。2012年にHER2陽性・転移性乳がんを適応症として承認された。翌年（2013年）に術前補助療法として、2017年には術後補助療法としての追加適応症が承認された。 ロシュのHER2阻害製品ラインにはもう一つ、化学療法剤を結合させた抗体薬物複合体（ADC）のカドサイラがある。カドサイラは2013年に転移性乳がんに承認され、本年（2019年）５月に早期乳がんの術後補助療法が追加承認された。カドサイラの売上高（2018年995億...

Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Significantly Improved Recurrence-Free Survival Compared to Placebo as Adjuvant Therapy in Patients with Stage 3 Resected High-Risk Melanoma (EORTC1325/KEYNOTE-054) January 8, 2018 メルクの 抗PD-1抗体 キートルーダがステージ３高リスクの 悪性黒色腫 切除患者に対する術後補助療法として無再発生存を有意に改善した。

Bristol-Myers Squibb Receives FDA Approval for Opdivo (nivolumab) as Adjuvant Therapy in Patients with Completely Resected Melanoma with Lymph Node Involvement or Metastatic Disease December 20, 2017 悪性黒色腫 の切除手術に成功しながらもリンパ節転移または転移性疾患を有する患者を対象として PD-1阻害薬オプジーボ（ニボルマブ） による術後補助療法をFDAが承認した。

Pfizer Receives FDA Approval for SUTENT® (sunitinib malate) as First and Only Adjuvant Treatment for Adult Patients at High Risk of Recurrent Renal Cell Carcinoma November 16, 2017 Pfizer ,  VEGF inhibitor ,  Renal cell carcinoma 腎細胞がん の再発リスクの高い成人患者に対して、 VEGF阻害薬 スーテントによる補助療法をFDAが承認。 

　アストラゼネカは卵巣がん治療薬として販売中のPARP阻害剤リンパルザ（一般名：オラパリブ）の、乳がん術前補助療法、術後療法としての化学療法、あるいは転移癌の治療歴を有する生殖細胞系列BRCA変異陽性 (gBRCAm) HER2陰性転移乳癌患者に対する追加承認申請を提出した。処方薬ユーザーフィー法による審査目標は2018年第1四半期に設定された。 　優先審査の根拠となったOlympiAD 試験は、BRCA1またはBRCA2遺伝子変異のあるHER2陰性転移性乳癌患者302人を対象とした、無作為化、オープンラベル、多施設共同、第3相臨床試験である。オラパリブ(300mg 1日2回投与)の有効性および安全性を、試験担当医師が選択した化学療法(21日を1サイクルとしてカペシタビン、エリブリン 又はビノㇾルビンの何れか1 剤)と比較した。主要評価項目は無増悪生存期間(PFS)、副次評価項目は全生存期間(OS)、2 次進行(または死亡)までの期間(PFS2)、奏効率(ORR)および健康関連の生活の質(HRQoL)であった。 　主要評価項目のPFS 延長を達成し、病勢進行または死亡のリスクを42%減少したことが示された [ハザード比(HR)= 0.58; 95%CI 0.43-0.80; p=0.0009; 中央値7.0 ヵ月vs. 4.2 ヵ月]。副次評価項目のPFS2 に改善が認められ(HR=0.57; 95% CI: 0.40-0.83）、奏効率(ORR)は、化学療法群の28.8%に対して、オラパリブ群は59.5%であった。 Link  »  アストラゼネカ 、 メルク(MSD) 、 PARP阻害剤 、 乳がん

Novartis combination adjuvant therapy Tafinlar® + Mekinist® receives FDA Breakthrough Therapy Designation for stage III BRAF V600 mutation-positive melanoma patients October 23, 2017 Novartis ,  Melanoma ,  MEK inhibitor ,  Combination BRAF V600変異陽性のステージIII 悪性黒色腫 に対するタフィンラーと メキニスト の併用による補助療法をFDAが画期的治療法（BTD）に指定した。

　治療歴を有する局所進行または転移性尿路上皮癌（mUC）の治療薬として FDA が承認した。オプジーボは、ほぼ2年間で6種の癌腫に対する効能を取得したことになる。 追加申請は2016 年9月2日に提出され、FDA は優先審査品目として受理した。2016 年6 月には「白金製剤を含む化学療法による治療中または治療後に病勢が進行」、または「白金製剤を含む化学療法による術前または術後の補助療法から12 ヵ月以内に病勢が進行」した、局所進行または転移性の尿路上皮癌を対象としてBreakthrough Therapy に指定されていた。 　第2相、多施設、非盲検、単群、臨床試験であるCheckMate-275 試験は奏効率（ORR）を主要評価項目とし、患者の19.6%（95%CI：15.1 - 24.9; 270 例中53 例）が、オプジーボによる治療に奏効を示した。完全奏効を達成した患者割合は2.6%（270 例中7 例）、部分奏効達成患者の割合は 17%(270 例中 46 例)であった。奏効例において、奏効期間の中央値は10.3 ヵ月（範囲：1.9+～12.0+ヵ月; +は打ち切り値）であった。奏効までの期間の中央値（TTR）は 1.9 ヵ月（範囲: 1.6～7.2 ヵ月）であった。被験者の年齢の中央値は66 歳（範囲：38～90 歳）、患者の 29%が本試験への登録前に 2 種類以上の全身療法を受けていた。本試験において、患者は PD-L1 の発現状態に関係なく組み入れられた。本試験データは、2016年欧州臨床腫瘍学会で発表された。 参考：PD-1/L1阻害剤の適応症として「膀胱がん」が認められるのはロシュのPD-L1阻害剤テセンテリク（一般名：アテゾリズマブ）に続いて、オプジーボが２剤目となる。テセンテリクは「進行性膀胱がん」が初回承認（2016年5月）、つづいて10月に「転移性非小細胞肺癌の二次療法」が承認されている。PD-1/L1阻害剤による膀胱がん治療は他にも、ダーヴァルマブ（アストラゼネカ）が昨年12月に申請（初回）、キートルーダ（メルク）とアヴェルマブ（独メルク／ファイザー）はフェーズIII段階にある。 Link     Bristol-Myers Squibb     小野薬品     尿路上皮・...

内分泌療法後に疾患進行を認めたエストロゲン受容体陽性（HR+）ヒト上皮成長因子受容体2陰性（HER2-）進行乳癌を対象としたIBRANCE（一般名：パルボシクリブ）の第3相試験（PALOMA-2）において1次治療としての有用性が検証された。 IBRANCE は、ファースト・イン・クラスのサイクリン依存性キナーゼ（CDK）4/6 経口阻害薬である。PALOMA-2 試験は、治療歴のないHR+/ HER2-閉経後進行乳癌を対象に実施された。本試験において、IBRANCE＋レトロゾール 併用群は、レトロゾール＋プラセボ 併用群に比べて、無増悪生存期間（PFS）を有意に延長し、本試験の主要目的を達成した。また、米国ではIBRANCE は加速承認されており、本試験の結果は標準承認（full approval）への移行を支持すると期待される。PALOMA-2 試験結果は、6 月初旬開催の米国臨床腫瘍学会（ASCO）の2016 年度年次総会で発表される予定である。 米国においてIBRANCE は、PALOMA-1 試験結果に基づき、FDA により2015 年2 月に加速承認された。効能は、ER+HER2‐閉経後進行乳癌に対する初回内分泌療法（レトロゾール との併用療法）であるが、PFS を評価項目とする加速承認のため、PALOMA-2 試験で臨床上のベネフィットの確認が求められていた。今後、FDA と協議し、PALOMA-2 試験結果を提出して、IBRANCE の加速承認を標準承認へ移行する準備を進めていく。 また、内分泌療法（術後補助療法または転移病変に対する治療）による治療中または治療後に病勢が進行したホルモン受容体陽性（HR+）HER2‐転移乳癌 （閉経の有無を問わない）に対してもフルベストラントとの併用での効能が2016 年2 月に追加されている。 Link   企業分析➜ Pfizer 　新薬開発➜ 乳がん 　市場動向➜ 乳がん

FDAはアストラゼネカのPARP阻害剤リンパルザLynparza（一般名：オラパリブolaparib）による、「タキサンベース化学療法および少なくとも1種類の新規ホルモン剤（アビラテロンまたはエンザルタミド）による前治療を受けた、BRCA1/2またはATM遺伝子変異を有する転移性去勢抵抗性」の前立腺癌（mCRPC）患者に対する単剤療法をBreakthrough Therapy（BT）に指定した。 オラパリブは、革新的なfirst-in-classのPARP阻害剤で、DNA修復経路に異常を来した癌細胞に特異的に作用し、細胞死を誘導する。BT指定の根拠は、バイオマーカーにより選択されたmCRPC患者において、オラパリブが既存の治療薬と比較して大幅な改善効果が示唆されたTOPARP-A第2相試験の結果である。 オラパリブは、40ヵ国以上でBRCA1/2変異を有する卵巣癌の維持療法として承認されている。また、胃癌、膵臓癌、高リスクBRCA1/2変異陽性HER2陰性乳癌の術後補助療法およびBRCA1またはBRCA2変異を有する転移性乳癌において第3相試験が進行中である。 Link   企業分析➜ AstraZeneca 　新薬開発➜ 前立腺がん、その他の生殖器がん 　市場動向➜ 前立腺がん