海外医薬品情報2015

01/16 Novo , GLP-1 analog , CV risk Ozempic® approved in the US for CV risk reduction in people with type 2 diabetes and established CVD ノボノルディスクが開発したGLP-1アナログ製剤セマグルチドの週1回皮下注製剤OzempicについてFDAは２型糖尿病患者だけでなく、心血管疾患の確定診断を受けている患者も対象として、「心血管リスク軽減」の効能追加を承認した。

株式会社ティムス(TMS Co., Ltd.)(本社：府中市)は、急性期脳梗塞患者を対象とした前期第2 相臨床試験段階にある開発品TMS-007 注射剤の導出について、独占的オプション契約をBiogen と締結したと発表した。 TMS-007 は、糸状菌Stachybotrys microspora IFO30018 株が生産するtriprenyl phenol を基本骨格とする新規化合物群で、頭文字をとってSMTP とも呼ばれる。 低分子化合物で、生体が本来有している血栓除去作用の増強作用と、血栓部位の炎症抑制作用の、2 つの作用を有すると考えられている。TMS-007 の血栓除去作用は、プラスミノーゲン のコンフォメーション(立体構造)の変化に基づくプラスミノーゲンのフィブリン への結合とプラスミン への活性化の促進に基づくとされている。これにより血栓が存在する局所において血栓溶解が促進され、出血リスクの少ない血栓溶解が可能になると期待されている。また、可溶性epoxide hydrolase を阻害することによる抗炎症作用は、虚血再灌流により引き起こされる血管障害を緩和する機能を有すると考えられている。 TMS社は、東京農工大学大学院農学研究院 蓮見惠司教授の研究成果の実用化をミッションとして 2005 年2 月17 日に設立された。これまで新株発行等により約11 億円の資金調達を行い、パイプラインの充実を図ってきた。

Janssen Submits Supplemental New Drug Application to FDA Seeking New Indications for XARELTO® (rivaroxaban) for Patients with Chronic Coronary and/or Peripheral Artery Disease (CAD/PAD) December 11, 2017  Janssen ,  Factor Xa inhibitor ,  CAD/PAD ヤンセンはファクターXa阻害薬イグザレルト2.5mg錠一日2回投与による 慢性冠状動脈疾患（CAD）および末梢動脈疾患（PAD） の追加効能をFDAに申請（sBLA）した。欧州医薬品庁（EMA）への申請はバイエルが11月に提出済み。

Bayer submits application for marketing approval of rivaroxaban for patients with coronary or peripheral artery disease to European Medicines Agency November 6, 2017 Bayer ,  Factpr Xa inhibitor , ファクターXa阻害薬リバーロキサバンについて、 冠状動脈疾患および末梢動脈疾患 の効能を追加する申請をバイエルが欧州で提出した。

大規模心血管系アウトカム試験FOURIER のデータに基づいてアムジェンが提出したsBLAが承認されれば、「重大な心血管系イベントのリスク軽減」が添付文書に追加される。FDAの審査期限（PDUFAゴール）は2017 年12 月2 日に設定された。 FOURIER 試験は国際共同、第3 相、二重盲検、プラセボ対照、27,564 人の患者を登録して、レパーサ とスタチン の併用効果を証明した。主要評価項目は、心血管系疾患死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症による入院、あるいは冠血行再開術までの時間である。さらに、心血管系疾患死、心筋梗塞または脳卒中までの時間を副次評価項目とした。 スタチン療法にレパーサを上乗せすることにより、最初の心臓発作、脳卒中、または心血管系疾患死発症までの時間を副次複合評価項目で示された厳しい重篤な有害CV イベント(MACE)は、統計学的有意差を以って20%(p<0.001) 軽減された。また、不安定狭心症による入院、冠血行再開術、心臓発作、脳卒中、または心血管系疾患死を含む拡大MACE 複合主要評価項目のリスクを15% 軽減させた。主要評価項目および副次評価項目双方におけるリスク軽減の強さは、時間の経過とともに強くなり、早くて治療開始6 ヵ月で確たるベネフィットを示し、試験の中央値2.2 年まで持続した。副次複合評価項目について、探索的な解析では1 年目に16%、2 年目に1 年目を越える25%を達成した。 Link  » アムジェン 、

アムジェンの抗PCSK9 抗体evolocumab の心血管系疾患患者に対する臨床効果を検証したFOURIER 試験の結果がN Engl J Med誌上に掲載された。FOURIER試験は、スタチン療法中のアテローム性動脈硬化症患者27,564 人を登録した、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験である。患者はLDL-C が70 mg/dL以上で、evolocumab群[140 mg Q2W、または420 mg QM]、またはプラセボ群 の何れかに無作為に割付けられた。主要評価項目は心血管死、心筋梗塞、または脳卒中の複合評価であった。フォローアップ中央値は2.2 年。 48 週の時点で、プラセボと比較して、最小二乗平均のLDL-C 低下のパーセンテージが ベースラインの中央値92 mg/dLから30 mg/dLと59%の低下を達成した(P<0.001)。 プラセボ に比べてevolocumabは有意に主要評価項目のリスクを軽減した[1,344 人(9.8%) vs. 1,563 人(11.3%)、ハザード比(HR)=0.85; 95%CI; 0.79, 0.92;p<0.001]。重要な副次評価項目 [816 人(5.9%) vs. 1,013 人(7.4%); HR=0.80; 95%CI; 0.73, 0.88; p<0.001]も達成された。また、LDL-C レベルのベースライン [中央値；74 mg/dL] の最低の4 分位の患者のサブグループを含め、重要なサブグループを通じて同様の効果を示した。 （参考） アムジェンの株価は米国心臓病学会（ACC）におけるFOURIER試験の成績発表直後に６％下落した。好成績ではあるが高薬価を正当化できるほどの素晴らしい成績ではない、という評価となった模様。 LINK    アムジェンAmgen 　 Cholesterol (market)

ノバルティスの新薬エントレストentresto（ネプリライシン阻害薬・sacubitrilとARB・バルサルタンの配合剤）について、米国心臓病学会（ACC）、米国心臓病協会（AHA）、米国心不全学会（HFSA）および欧州心臓病学会（ESC）が同時に発表した改訂版臨床診療ガイドラインにおいて、ENTRESTO(sacubitril/valsartan) (LCZ696)が最も強力な推奨を意味するClass I の推奨を得た。 米国では、ACE 阻害剤またはアンジオテンシン II 受容体拮抗剤（ARB）に替わり、エントレストが、β遮断剤およびアルドステロン 拮抗剤との併用で左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）の標準治療法とされた。 ガイドライン推奨の概要： 1) 軽度から中等度の症状のあるHFrEF 患者；ACE 阻害剤またはARB からエントレスト への切り替えを呼びかけている。 2) 米国ガイドライン；ACE 阻害剤またはARB に代わり、エントレスト をHFrEF の標準治療に推奨し、軽度～中等度の症状のある患者には、エントレスト への切り替えを呼びかけている。 3) 欧州心臓病学会（ESC）による改訂版ガイドライン；PARADIGM-HF 試験で検討した集団と同様の患者については、ACE 阻害剤またはARB をエントレスト に変更するよう推奨。 4) 両ガイドライン；エントレスト が患者の心血管系死または心不全による入院のリスクを有意に減少させるというベネフィットを強調している。 PARADIGM-HF 試験は、8,442 名のHFrEF 患者を対象に、エントレストの有効性と安全性をACE 阻害剤エナラプリルと比較検討した無作為化、二重盲検、第3 相試験。NYHA 心機能分類クラスII-IV の典型的なHFrEF患者を対象として、エントレスト がエナラプリルと比較して心血管死を15%以上抑制できるかを検討するようデザインされた。最適な治療が行われている患者に、エントレストまたはエナラプリルが上乗せ投与された。主要評価項目は、心血管系死及び心不全による入院からなる複合評価項目の初回発現までの時間で、心不全試験では過去最大規模の試験である。 心不全は、生命を脅かす消耗性の病態で、世界で6 千万人以上が罹患、65 歳以上の入院の主要原因になっている。患者の約半数が...

　アストラゼネカのブリリンタ /Brilique（一般名：チカグレロル）90mg錠1日2回とアスピリン100mg1日1回との有効性を評価する第3相SOCRATES試験の最新試験が発表された。 主要評価項目である、「脳卒中（虚血性または出血性）、心筋梗塞および死亡からなる複合評価項目のうちのいずれかが最初に発生するまでの期間」に関して、イベント発生数はチカグレロル群の方が少なかったものの、有意差が認められなかった。 チカグレロルは、低用量のアスピリンに上乗せした試験では、プラセボ群に対して有意差をもって主要評価項目を達成している（ ➜ par news ）が、今回、単剤療法の比較試験では、有意差を示すことができなかった。 Link   企業分析➜ AstraZeneca 　新薬開発➜ 循環器疾患 　市場動向➜ 抗血液凝固薬、抗血小板剤、他 　羽石ファーマレポート2015➔ BRILINTA

ノバルティスが開発した新規心不全治療薬エントレストENTRESTO（開発番号：LCZ696）をECが承認した。エントレストは、ARBバルサルタンとアンジオテンシン受容体neprilysin阻害剤のサクビトリルsacubitrilの配合剤である。左室駆出率が低下した成人の症候性慢性心不全が適応である（➜ PAR news ）。 8,442例が参加したPARADIGM-HF試験の結果が申請の根拠となった。エントレストはACE阻害薬エナラプリルと比較して生存率が高く、心不全による入院が少ないことがこの試験で示された。また、両剤の安全性プロファイルは同様であった。 EUの心不全患者は1,500万人と推定されている。 Link   企業分析　➜ Novartis 　新薬開発　➜ 循環器系

FDAは、ノバルティスのEntrestoエントレスト（サクビトリル/バルサルタン配合）錠を左室駆出率の低下した心不全患者の治療薬として優先審査で承認した。承認された効能は、NYHAクラスII-IVの心不全患者における心血管系死亡および心不全による入院リスクの軽減である。 エントレストは、ファースト・イン・クラスのアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）であるサクビトリル（LCZ696）とARBのバルサルタンの配合錠である。サクビトリルはプロドラッグで活性代謝物のLBQ657が酵素のネプリライシン（NEP：neutral endopeptidase）を阻害することで心臓の神経ホルモン系（NP系）を保護し、血管を収縮させる有害なシステムRAASをARBと共に抑制する。 現在、カナダ、スイス、EU各規制当局で販売承認申請を審査中で、同社は売上のピークを年商50億ドルと想定している。 承認申請の根拠となったPARADIGM-HF試験（8,442人を登録）において、エントレストはエナラプリルと比較して心血管系死亡リスクを20％、心不全による入院リスクを21％、全死亡のリスクを16％低減した。 リンク   経営分析➜ Novartis 　 新薬開発 ➜ 循環・代謝系

FDAは、アムジェンの慢性心不全治療薬Corlanor（一般名：イバブラジンivabradine）を承認した。 　適応症は、「安静時の心拍数が70拍/分（bpm）以上」の、「βブロッカー（最大耐用量）を使用中」あるいは「βブロッカーが禁忌で、かつ左室駆出率が35％以下」の、「安定した症候性慢性心不全患者」における、「心不全の悪化による入院リスクの低減」、である。 　イバブラジンは、Ifチャネルを選択的に阻害して、心洞結節の自発ペースメーカー活性を抑制する。心臓ペースメーカーの役割を演じている過分極活性化環状ヌクレオチド感受性チャネルをブロックし、左室再分極および心筋収縮力には影響を及ぼさない。 承認の根拠： 第3相SHIFT試験では、左室駆出率が35％以下の心不全患者6,500例を対象として、βブロッカーを含む標準療法にイバブラジンあるいはプラセボを上乗せして比較した。複合主要評価項目である心不全による入院、あるいは心血管系死の相対リスク（RRR）をイバブラジンは18％低下した。 （参考） 米国では約570万人が心不全に罹患していて、今後、さらに増加すると予測されている。米国では心不全の医療費の大部分を入院費が占めており、入院リスクの減少はコスト削減の面で期待される。

アムジェンが開発中の抗PCSK9阻害剤の新規LDL-C低下薬Repatha（一般名：evolocumab）の第2相試験（OSLER-1）および第3相試験（OSLER-2）の結果が第64回米国心臓病学会（ACC.15）のLate-breaking sessionで報告され、New Engl J Med誌にも掲載された。 OSLER-1試験とOSLER-2試験は、evolocumab投与の長期的影響を評価するオープンラベル延長試験である。evolocumab（140 mg、2週に1回、あるいは420 mg、1回、1年間投与）と標準療法を併用する群（2,976例）と標準療法群（1,489例）を比較した。死亡、心筋梗塞、入院を要する不安定狭心症、冠動脈血行再建術、入院を要する脳卒中と一過性脳虚血性発作または心不全を含む心血管イベントの発現率は、evolocumab併用群では0.95％で標準療法群の2.18％と比較して低下した。年齢、性別、スタチン使用などのサブグループでも同様であった。また、evolocumab併用群では標準療法群と比較して、LDL-C値の中央値が61％低下した。 （参考）PCSK9阻害剤の開発競争ではアムジェンが先陣を切って昨年（2014年）8月にFDAに申請、ほぼ同時にサノフィを特許侵害で提訴している。サノフィがリジェネロンと共同開発しているPCSK9阻害剤「アリロクマブ」alirocumabのFDA申請は今年（2015年）１月26日付で審査期限６ヶ月の優先審査で受理され、PDUFA期限は７月24日となった。アムジェンのRepathaは通常審査でPDUFA期限８月27日となっており、FDA承認では逆転される可能性が高くなっている。

　「非弁膜症性心房細動患者の脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」を適応症として第一三共が申請中の経口ファクターXa阻害剤「SAVAYSA」（一般名：エドキサバン）に対して、FDAの諮問委員会は9：1で承認を勧告をした。 　審議はエドキサバンの「1日1回60 mg」および「1日1回30 mg」の2用量について、非弁膜症性（NV）心房細動（AF）患者における脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制を評価した国際共同試験ENGAGEの結果に基づいて行われた。 　採決に際して、① 60mgを正常および軽度の腎不全患者の双方に承認、②正常腎機能患者には60mg 以上の高用量を承認、③ 軽度および中等度の腎機能不全患者を対象に承認、の3 つの選択肢が用意されたが承認に賛成した9 人は、①が5 人、②2 人、③が2 人と意見が分かれた。日本では2011年7月より製品名：リクシアナⓇとして半量の30mgと15mgで販売されている。 P A R コメント 圧倒的な賛成多数での承認勧告だったが、「60mg以上の高用量への言及」は追加臨床試験の必要性を示唆するとして、FDAの最終決定をネガティブに観測するロイターやForbesなど一般紙の記事（➜ リンク ）が目についた。専門メディアでは「Medscape」が、2万1000例にのぼる大規模臨床試験の成功を評価する一方で用量設定に関する問題を報じている（➜ リンク ）。 　FDAの事前資料（➜ リンク ）で指摘された「クレアチニンクリアランス80以上の腎機能正常患者で治療成績がワーファリンを下回る」、というサブグループ解析に対して諮問委員の意見が分かれた。低用量30mg投与群の存在が問題を複雑にしたようだ。 　NVAF患者の脳卒中予防（SPAF）効能を取得した抗血液凝固薬はすべてワーファリンを対照薬とする大規模アウトカム試験を実施している。2011年に承認されたバイエル／ジョンソン＆ジョンソン共同開発のXareltoの「ロケット試験」は1万4000例、2012年に承認されたブリストル・マイヤーズ／ファイザー共同開発のELIQUISの「アリストテレス試験」は1万8000例だったがいずれも単一用量対ワーファリンの２群比較だった。１群あたりの症例数では、エドキサバンのENGAGE試験7000例はアリストテレス試験の9000例に及ばない。 　

米メルクのPAR-1拮抗剤vorapaxarはedoxabanと同様に臨床試験段階で周回遅れとなった。その結果も厳しかったが適応症を「一過性脳虚血（TIA）の既往歴がない心筋梗塞患者」の再発予防に限定して申請した。もともとは09年に合併したシェリンブ・プラウの開発品。4兆円のM&Aコストを正当化し得る新薬候補の一つとして期待されていた。