海外医薬品情報2015

JAK1阻害薬ウパダシチニブをアトピー性皮膚炎に対する画期的治療としてFDAが指定 　アッヴィが開発中のJAK１阻害薬ウパダシチニブ（upadacitinib）は関節リウマチ（RA）を対象にSELECT試験と総称する６本のフェーズ３試験が順調に進んでいる。昨年12月には3本目のSELECT-MONOTHERAPY試験がメソトレキセート無効患者を対象とした単独療法で好成績を収めた。高用量（30mg）1日1回内服14週投与時点のACR20/50/70達成率はそれぞれ71％、52％、33％に到達した。RA以外の自己免疫疾患はクローン病とアトピー性皮膚炎でフェーズ２段階にある。 　市場が大きい関節リウマチで初めて成功したJAK阻害薬は2012年にFDAが承認したトファシチニブ（販売名：ゼルヤンツ、2017年実績13億㌦（1500億円）ファイザー）であるがJAK1、JAK2、JAK3のサブタイプに対する選択性は乏しい。2017年に関節リウマチ適応症で欧州医薬品庁（EMA）が承認したバリシチニブ（販売名：Olumiant、リリー）はJAK1およびJAK2を阻害する。リリーは昨年９月にバリシチニブが中度～重度のアトピー性皮膚炎の患者を対象としたP2試験で主要評価項目を達成したと発表した。ファイザーは昨年12月にトファシチニブが追加効能として乾癬性関節炎（PsA）のFDA承認を取得する一方、JAK1選択性阻害薬PF-04965842でアトピー性皮膚炎のフェーズ3試験を開始した。今後のJAK阻害薬の開発はJAK1選択性と各種の自己免疫疾患との関連が焦点となりそうだ。

AbbVie's Upadacitinib Shows Positive Results as Monotherapy in Phase 3 Rheumatoid Arthritis Study, Meeting All Primary and Key Secondary Endpoints Dec. 20, 2017 アッヴィの JAK阻害剤ウパダシチニブ が単独投与による 関節リウマチ のフェーズ３試験においてすべての主要評価項目と重要な二次的評価項目を達成した。

Sanofi and Regeneron Announce FDA Approval of Kevzara® (sarilumab) for the Treatment of Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis in Adult Patients May 22, 2017    Sanofi ,  Rheumatoid arthritis ,  IL-6 receptor antibody サノフィの抗IL-6受容体抗体サリルマブ（販売名：Kevzara ケブザラ）をFDAが承認。適応症は中等度から重度の関節リウマチ、抗IL-6受容体抗体として先行する中外製薬のアクテムラにとって初めての競合品となる。

サノフィと Regeneron Pharmaceuticals, Inc.(Regeneron)が共同開発中の抗 IL-6R 抗体 KEVZARA (一般名：sarilumab)注射用製剤について、1剤又はそれ以上の メトトレキサート(MTX)のような疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)の治療で十分な効果が得られない、又は不耐の成人の中等度～重度の活動性関節リウマチ(RA)治療薬としてFDA から承認を取得した。sarilumab は、IL-6受容体(IL-6R)に結合するヒトモノクローナル抗体(mAb)で、IL-6R を介したシグナル伝達系を阻害する。 今回 の承認は、従来の治療法では効果不十分な中等度～重度の活動性 RA の成人患者約 2,900 人のデータに基づいている。2本のピボタル第 3 相臨床試験では、sarilumab＋DMARDs 併用療法は、中等度～重度の活動性 RA 患者に対して、統計学的有意差を以って臨床上意義ある改善が認められた。BLA の初回申請は 2015年 10月30日、2016年 10月 28日に CRL 発行、2017年 3月 22日に BLA 再提出し承認となった。 Link  » サノフィ

イーライリリーと共同開発パートナーのIncyte Corp.(Incyte)が提出していた新薬承認申請（NDA）に対してFDAは非承認とする審査終了通知(CRL)を発行した。FDAは追加の臨床試験を実施して用量設定をやり直し、さらに使用する用量群毎に安全性の懸念を明確化する必要があると述べている。認可・発売にはかなりの遅れが生じるものと考えられる。リリーは中等度から重度の関節リウマチ(RA)に対し1 日1 回経口投与で申請していた。欧州ではすでに、2016 年2 月に欧州医薬品庁（EMA） に提出した販売承認申請（MAA）が2017 年2 月13 日に承認され、推奨用量は一日一回4 mg（QD）となっている。 （参考）JAK阻害剤として最も先行しているノバルティスのJAKAVIは骨髄線維症治療薬として2011年11月に米国、2012年4月に欧州で承認された。欧米、ほぼ同時の承認だったが市場が大きい関節リウマチでは承認されていない。ファイザーのJAK阻害剤ゼルヤンツは抗リウマチ薬として2012年に米国で承認された。しかし、欧州では5年遅れて3月に承認されたばかりである。リリーとファイザーはどちらも米国企業であるが、米国で順調だったファイザーは欧州で難航、反対に欧州で順調だったリリーは米国で難航しそうである。 Link  ➜  イーライリリー     関節リウマチ   JAK阻害剤

　韓国の大手バイオ企業セルトリオン が開発したTRUXIMA がEC承認を取得した。ロシュの最大製品リツキサン／MABTHERA(一般名：リツキシマブ) に対するBS（バイオシミラー）製品である。セルトリオンは2013年に抗リウマチ薬インフリキシマブ（商品名レミケード、J&J）に対するバイオシミラー製品の承認を取得しており、2品目目の成功である。 リツキシマブのバイオシミラー製品が承認されるのは初めてである。非ホジキンリンパ腫(NHL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、関節リウマチ(RA)、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)、顕微鏡的多発性血管炎(MPA)の治療など、先発薬の承認効能が全て認可された。 　セルトリオン は2002年にバイオシミラー・抗体薬企業として創設され、2010 年には日本にも流通ネットワークを設立している。2012年には韓国FDAがREMSIMA(一般名：インフリキシマブ)を承認、ECは2013年10 月に承認した。抗HER2受容体抗体トラスツズマブ（商品名ハーセプチン、ロシュ)のバイオシミラーも開発中。 [参考] 　セルトリオン の生産能力：モノクローナル抗体を製造するコ14万リットル のコマーシャルスケールの動物細胞培養設備を保有している。米国および欧州のcGMP規則に準拠したシステムを採用している。今後の需要増加を見込んで生産設備を23万リットルまで拡張する計画である。 Link ➜ バイオシミラー

ファイザーのエタネルセプトは、バイオシミラーではなくジェネリック生物薬品としてEUで承認された。抗体医薬の販売承認保持者による当該ジェネリック製品の承認取得は、今回が初めてである。エンブレルのEU 基本特許は2015 年に失効しており、2016 年1 月には、韓国Samsung Bioepis UK がECからBENEPALI（エタネルセプト）の販売承認を取得、販売パートナーのバイオジェンが同時にEU に上市した。バイオジェンは2016 Q3 までに約3,000万ドルの売上を報告している。これに対してファイザーの今回のLIFMIOR承認取得は、2016年8月に販売承認を申請するなど、一呼吸遅れ気味であるがBENEPALIの動きに刺激されものと推測される。 米国や日本と異なり、先発企業のジェネリック対策の最後の手であるオーソライズド・ジェネリック制度はEUにはない。今回のように、他社のバイオシミラーに対抗して、先発薬と同じBoehringer Ingelheim Pharm KGが供給するエタネルセプト の原薬を含み、同Wyeth Pharmaceuticalsが出荷する同じ製剤で、名称だけが異なるジェネリック品を、先発薬メーカーが対抗して同様の低価格で発売する。この戦略にバイオシミラー参入企業の対抗策は価格競争しか残されていない。 LINK   Pfizer  　 バイオシミラー

欧州委員会（EC） は、ファイザーが申請していたTNF-α阻害剤エタネルセプト（商品名：エンブレル）のジェネリック製品LIFMIOR を関連するすべての適応症で承認した。2016 年8 月申請、2016年12 月CHMP 承認勧告、そして2017 年2 月EC 承認と、約6カ月間の迅速な審査だった。 エンブレルが持つ効能（関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎、レントゲン所見の無い軸性脊椎関節炎、尋常性乾癬、小児の尋常性乾癬などが含まれる）の全てが承認された。オリジナル製品を欧州で販売してきたファイザーがジェネリック製品に切り替えてバイオシミラーに対抗する動きとみられる（羽石ファーマニュース）。エタネルセプトのバイオシミラー製品は、EUではサンド（ノバルティス子会社）のErelziなど2 品目が承認されている。 Link  企業分析➜ ファイザー 　

欧州医薬品庁（EMA）は、中等度から重度の活動性関節リウマチの成人患者の治療薬としてOLUMIANT（一般名：baricitinib）の販売承認をECに勧告した。１剤あるいはそれ以上の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）に適正に反応しない、あるいは忍容性に問題の有る患者に使用される。OLUMIANTはEUで関節リウマチの治療に使用される最初のJAK阻害剤となる見通しである。単剤あるいはメトトレキサートとの併用で使用される。 承認勧告の根拠は、中等度から重度の活動性リウマチ患者3,100人を登録した4本の無作為化、対照比較試験の結果に基づいており、うち1本の試験はメトトレキサートとの比較試験、他の1 本はアダリムマブ（製品名：ヒュミラ）との比較試験、残る2本はとプラセボとの比較試験である。 　最終的にOLUMIANTはメトトレキサートおよびアダリムマブにより治療した患者に比べて、中等度から重度の関節リウマチ患者の活動性をより効果的に抑制し、有効性は52 週の長期にわたり持続された。 （参考） JAK阻害剤として欧州で先行するJAKAVI（ノバルティス）は骨髄線維症治療薬として2011年11月に米国、2012年4月に欧州で承認された。ファイザーのJAK阻害剤ゼルヤンツは抗リウマチ薬として2012年に米国承認されたが欧州では未承認、売上高は500億円前後にとどまっている。 Link  企業分析➜ Lilly 　新薬開発➜ 関節リウマチ   ➔ JAK阻害剤

　アッヴィーが世界最大の売上高1兆4000億円を誇る抗リウマチ薬ヒュミラ（一般名：アダリムマブ）のバイオシミラー製品となるAMJEVITA（adalimumab-atto）が、ヒュミラが持つ炎症性７疾患①関節リウマチ、②多関節若年性特発性関節炎、③乾癬性関節炎、④強直性脊椎炎、⑤慢性尋常性乾癬、⑥クローン病、⑦潰瘍性大腸炎、すべての効能でFDAの承認を取得した。 　AMJEVITAを開発したアムジェンは承認申請に際して、関節リウマチと尋常性乾癬の２本のフェーズIII試験を行った。欧州では2015年12月にEMA申請しており、審査中。アムジェンはアダリムマブ（ヒュミラ）のほかにも、トラスツズマブ（ハーセプチン）、ベバシズマブ（アバスチン）、など合計９品目のバイオシミラー製品を開発している。 Link   企業分析 ➜ Amgen  　新薬開発➜ biosimilar  ➜ autoimmune disease

　可溶化TNF受容体製剤「エタネルセプト」に対するバイオシミラーとしてノバルティスのジェネリック専門子会社サンドが開発したGP2015をFDA諮問委員会が満場一致（20：0） で承認勧告した。オリジナル製品であるアムジェンの「エンブレル」が取得している関節リウマチ（RA）、尋常性乾癬（PsO）、乾癬性関節炎（PsA）、強直性脊椎炎（AS）、多関節性若年性特発性関節炎（JIA）、の５つの効能すべてを承認する勧告である。 　申請には健常成人216 人を対象とした4 本の薬物動態試験、および中等度および重度の慢性尋常性乾癬患者531 人を登録した臨床試験を実施、ほかにも非臨床試験を5 本実施して先行品エンブレルと包括的に比較している。2015 年7 月に米国FDAがBLA申請を受理、 欧州では2015 年12 月にEMAが「販売承認申請」（MAA）を受理している。 L ink   新薬開発➜ バイオシミラー 　市場動向➜ 抗リウマチ薬   乾癬、その他の自己免疫疾患 　 業界動向 ➜ バイオシミラー

FDA が、レミケード（Janssen Biotech）に対する最初のバイオシミラー（BS）製品となるINFLECTRA （infliximabdyyb）を複数効能で承認した。米国では2015 年3 月6 日に承認されたZARXIO （filgrastim-sndz）に次ぐ、２番目のBS となった。INFLECTRA は韓国企業Celltrion 社が製造した製品で、販売はPfizer が行う予定。 今回取得したINFLECTRA の承認効能は、以下のとおり。 1）クローン病；INFLECTRA は成人および6 歳以上の小児の、従来の標準療法が効果不十分な中等症から重症のクローン病患者の治療薬として医療従事者による処方で使用される。 2）潰瘍性大腸炎；標準療法が不十分な中等症～重症の潰瘍性大腸炎の成人患者の治療。 3）関節リウマチ；中等症から重症の活動性関節リウマチに対してメトトレキサート との併用。 4）関節炎；乾癬性関節炎の治療。 5）乾癬；慢性の重度の尋常性乾癬の治療。 承認の根拠となったのは、INFLECTRA がレミケード に対してBS であることを証明した、構造および機能特性、動物試験データ、ヒト薬物動態および薬物動力学、臨床免疫原性データ、およびその他の臨床上の安全性および有効性データの審査結果である。 Link 業界動向 ➜ バイオシミラー 　新薬開発➜ バイオシミラー

サノフィとRegeneronが共同開発しているサリルマブsarilumabが、活動性関節リウマチ（RA）患者を対象とした第3相試験において、アダリムマブ（商品名：ヒュミラ）に対して優越性を示した。サリルマブは、IL-6受容体を標的とするヒト抗IL-6受容体モノクローナル抗体である。 メトトレキサート（MTX）に効果不十分、あるいはMTX治療に適さないRA患者369例を対象としたSARIL-RA-MONARCH試験において、主要評価項目の24週時点におけるDAS28-ESRのベースラインからの変化は、サリルマブ群－3.25、アダリムマブ群－2.22で有意差が認められた（p＜0.0001）。また、副次的評価項目のACR20達成率は、サリルマブ群72％、アダリムマブ群58％であった（p＜0.01）。 サリルマブは、アダリムマブに優越性を示した最初のIL-6 阻害剤となった。 Link   企業分析➜ Sanofi 　新薬開発➜ 関節リウマチ 　市場動向➜ 抗リウマチ薬

FDAの関節炎諮問委員会（AAC：Arthritis Advisory Committee）が、韓国のセルトリオンCelltorion Healthcareが申請したTNFα阻害剤インフリキシマブのバイオシミラーbiosimilar（CT-P13、Inflectra）のBLAを審議し、申請したすべての効能に関して21：3で承認勧告を採択した。セルトリオンは、インフリキシマブのバイオシミラーを2012年に韓国で、2013年にはEUで、2014年11月には日本（日本化薬）で販売承認を取得している。 セルトリオンは2009年にHospiraと複数のバイオシミラーに関する事業提携契約を締結したが、2015年9月にHospiraがファイザーに買収されたため、現在ではファイザーが米国およびその他の地域におけるバイオシミラーインフリキシマブの独占販売権を所有している。 今回、FDA AACは、CT-P13の先行品（レミケード）に対するCMC、前臨床および臨床での同等性を認め、レミケードのすべての効能の外挿が認められる可能性が高い。 Link   企業分析➜ Pfizer   ➜ 日本化薬 　新薬開発➜ バイオシミラー 　業界動向➜ バイオシミラー

アムジェンは、ヒュミラ（一般名：アダリムマブ）のバイオシミラーABP501の販売承認申請（MAA）を欧州医薬品庁（EMA）に提出した。同社は、11月25日に米国FDAにバイオシミラー審査手続きに則って、生物薬品承認申請（BLA）を提出している。 ABP501の有効成分は、ヒュミラと同じアミノ酸配列を有する抗TNFαモノクローナル抗体で、剤形および力価はヒュミラと同一である。 無作為化二重盲検実薬対照試験（試験No. 20120262）では、メトトレキサートの効果が不十分な中等度～重度の関節リウマチ患者を対象として、主要評価項目である24週時点のACR20（ACR評価基準で20％またはそれ以上の症状改善）を達成した割合は、ABP501群74.6％、ヒュミラ群72.4％だった。副次評価項目、安全性、免疫原性においても同等・同質性が確認された。 Link   企業分析　➜ Amgen 　市場動向　➜ 抗リウマチ薬 　業界動向　➜ バイオシミラー

米国サンフランシスコで開催された米国リウマチ学会（ACR/ARHP2015）年次総会で、中等度～重度の関節リウマチ患者を対象とした、アムジェンのバイオシミラーABP501と先行品のアダリムマブ（ヒュミラ）との安全性、有効性および免疫原性を直接比較する第3相試験の結果が報告された。今回報告された、無作為化二重盲検実薬対照試験（No.20120262）では、主要評価項目である24週時点におけるACR20（ACR評価で病勢を20％以上改善）が、ABP501群の74.6％、先行品群の72.4％で達成された。ハザード比は1.039、90%CI: 0.954-1.133で、事前に規定した同等性の範囲内に含まれていた。副次的評価項目の24週時点におけるACR50、ACR70達成率も事前に規定した同等性の範囲内であった。また、結合抗体、中和抗体濃度も両群で同等であった。 治療関連有害事象の発現率は、ABP501群50％、先行品群55％で両群間に差は認められなかった。重篤な有害事象発現率は、ABP501群3.8％、先行品群5.0％、重篤な感染症の発現率は0.8％と1.1％で、ともに有意差はなかった。 Link   企業分析　➜ Amgen 　新薬開発　➜ 関節リウマチ 　市場動向　➜ 抗リウマチ薬 　業界動向　➜ バイオシミラー

サノフィとRegeneronが共同開発中の完全ヒト抗IL-6受容体モノクローナル抗体（IL-6 mAb）サリルマブsarilumabのピボタル第3相SARIL-RA-TARGET試験の結果が、サンフランシスコで開催された米国リウマチ学会（ACR 2015）年次総会で発表された。本試験の主要評価項目である関節リウマチの兆候と症状の改善、および身体機能の改善、ならびに副次評価項目もクリアした。サリルマブは、IL-6受容体を標的とする完全ヒトmAbで、IL-6受容体と特異的に強く結合し、IL-6の受容体への結合を阻害し、続くサイトカインを介する炎症シグナル伝達を遮断する。RegeneronのVelocImmune抗体技術を使用して開発された。 SARIL-RA-TARGET試験は、TNF阻害剤の不応または不耐の関節リウマチ患者546例が登録され、DMARDs（生物学的製剤以外の抗リウマチ薬）との併用によりサリルマブ（200mgあるいは160mg）またはプラセボ隔週投与を比較する試験である。 試験結果： 1）12 週目時点の機能障害指数（HAQ-DI）のベースラインからの変化は、サリルマブ200 mg 群；-0.49（p=0.0004）、150 mg 群；-0.50（p=0.0007）、プラセボ群；-0.29 であった。 2）24 週目時点のACR20達成率は、サリルマブ200 mg 群；61%、150 mg 群；56%、プラセボ 群；34%であった（p<0.0001）。ACR50 達成率は、サリルマブ200 mg 群；41%、150mg 群；37%、プラセボ群；18%（p<0.0001）、ACR70 達成率は、サリルマブ200mg 群；16%（p=0.0056）、150 mg 群；20%（p=0.0002）、プラセボ 群；7%であった。 3）24 週目における DAS28-CRPのベースラインからの平均変化は、サリルマブ200 mg 群；-2.82、150 mg 群；-2.35、プラセボ群；-1.38 であった。DAS28-CRPの2.6 未満を達成した割合は、サリルマブ200 mg 群；29%、150 mg 群；25%、プラセボ 群；7%であった。また、臨床的疾患活動性指数（CDAI）のベースラインからの変化は、サリルマブ200 mg 群；-30.43、15...

サノフィとリジェネロンが共同開発中の抗IL-6受容体抗体サリルマブが関節リウマチ患者を対象とするフェーズ３臨床試験「SARIL-RA-TARGET」において好成績を収めた。 抗TNF-α抗体治療薬の効果が不十分だった患者546例を、１）サリルマブ200mgを2週間に1回皮下注射（200mg SC-Q2W）、２）サリルマブ150mg SC-Q2W、３）プラセボ投与の３群に分けてDMARDとの併用効果を見た。主要評価指標とした「治療開始後24週時点の症状改善（ACR20）」、「治療開始後12週時点の運動機能改善（HAQ-DI）」で統計的有意差が確認された。ACR20達成率はプラセボ群34％に対して、サリルマブ投与患者では200mｇ群で61％、150mｇ群で56％となり、ｐ値は0.001を下回った。 （参考）　サリルマブ（sarilumab）はIL-6受容体（IL-6R）を標的とする完全ヒト型抗体でリジェネロンのVelocimmune技術を用いて開発された。抗IL-6R抗体として世界で初めて開発に成功した中外製薬のアクテムラはサリルマブのRA-TARGET試験と同様に「TNF-α製剤の効果が不十分な症例」を対象としたRADIATE試験において、高用量（8mg/kg）投与群のACR20が50％だった。サリルマブはアクテムラよりも低用量で優れた成績をあげている印象だ。他にも、J&JはIL-6R（受容体）ではなく、リガンドのIL-6そのものを標的とする抗IL-6抗体シルクマブ（sirukumab）を開発中。 　アクテムラの2014年世界売上げは12億スイスフラン（ロシュ連結ベース、前年比18％増、およそ1600億円）だった。抗TNF-α抗体医薬も、最大製品のヒュミラが2014年に18％増加して125億ドル（1兆5000億円）に達するなど成長を持続している。 [ リンク ] 市場動向 ➜ 抗リウマチ薬 　 [ リンク ] 新薬開発 ➜ 関節リウマチ

　バイオシミラー製品については開発段階、製造段階でのコスト問題が負担となり、価格はオリジナル製品の70％程度までしか下げられないと言われてきた。 　しかしノルウェー市場では、韓国のセルトリオンから抗TNFα抗体レミケードのバイオシミラー製品を導入したオリオン・オイ社が低価格戦略に転換して価格をオリジナル製品の20％にまで引き下げた。その結果、市場シェアは50％にまで拡大したと報じられている（ブルーンバーグ4月22日）。 　2014年2月に、オリジナル製品に対する値引き率を39％として発売したが市場シェアは７％程度で低迷していた。 [ リンク ]  バイオシミラー　 ➔業界動向

Eli Lillyが開発中のヤヌスキナーゼ（JAK）1/2阻害薬baricitinibが、関節リウマチ（RA）を対象とした第3相RA-BUILD試験においてプラセボに比較して統計学的に有意な改善を示した。 RA-BUILD試験は、従来の抗リウマチ薬（cDMARDs）に効果不十分の中等度から重度のRA患者対象とした試験で、648例が登録された。主要評価項目の「投与後12週におけるACR20反応率」でbaricitinib群のプラセボ群に対する優越性が示された。 baricitinbの第3相試験は4本がすでに行われており、最近、さらに1本の試験が中国で開始された。4本の試験は2015年末までに完了する予定である。RAのほか、乾癬および糖尿病性腎症の第2相試験が行われている。　 JAK阻害薬としては、ファイザーが開発したトファシチニブ（商品名：ゼルヤンツ）が2013年に発売されている。baricitimabのRA-BUILD試験では、ゼルヤンツの開発段階で問題となった日和見感染および消化管穿孔についてはみられず、投与患者1例に結核が報告されている。有害事象に関して、今後発表される臨床試験の結果が注目される。