海外医薬品情報2015

04/29 GSK , PARP , Ovarian cancer FDA approves Zejula (niraparib) as the only once-daily PARP inhibitor in first-line monotherapy maintenance treatment for women with platinum-responsive advanced ovarian cancer regardless of biomarker status 唯一の一日1回投与のPARP阻害薬ニラパリブ（製品名：Zejula）は白金製剤反応性進行性卵巣がん患者に対して、バイオマーカーの状態に関せず、一次選択の単独維持療法としてFDAが承認した。

03/11 Roche , Cytology test, Cervical cancer Roche receives FDA approval for CINtec PLUS Cytology test to aid clinicians in improving cervical cancer prevention 臨床医による子宮頸がん予防を補助するための細胞診検査CINtec PLUSをFDAが承認した。HPV（パピローマウイルス）陽性女性の前癌症状を早期に検知するためにバイオマーカー技術を開発した。

02/24 GSK , PARP inhibitor , Ovarian cancer U.S. FDA accepts GSK’s sNDA application for Zejula (niraparib) for first-line maintenance treatment for women with platinum-responsive advanced ovarian cancer GSK傘下のTesla（テスラ）が開発するPARP阻害薬Zejula（ゼジュラ、一般名ニラパリブ）による「白金製剤が効果を示す進行性卵巣がん患者の一次治療維持療法」への効能追加申請をFDAが受理した。 （参考） ゼジュラは白金製剤による治療後の二次療法として、2017年3月にPARP阻害薬としては3番目に承認された。昨年（2019年）10月にはBRCA変異の有無にかかわらず、相同組み換え欠損（homologous recombination deficiency, HRD)陽性の後期卵巣がん患者の4次療法が追加承認された。今回申請した一次療法が承認されれば低迷していた売上が浮揚する契機になると期待される。 世界初のPARP阻害薬として2014年に発売されたアストラゼネカのリムパーザの2019年売上高は12億ドル（1300億円）に達した。卵巣がんだけでなく乳がんとすい臓がんへの適応症拡大が承認されている。さらに前立腺がんが申請中であり、数年内に2000億円を突破する見通しである。一方、二番手以降のPARP阻害薬はClovisが開発したルカパリブ（製品名Rubraca)は1億ドル、ゼジュラはGSKの開示基準に達しておらず不明と低迷している。

01/13 AZN , PARP inhibitor , Ovarian cancer Lynparza regulatory submission granted Priority Review in the US for 1st-line maintenance treatment with bevacizumab in advanced ovarian cancer PARP阻害薬リムパーザのベバシズマブ（製品名アバスチン）併用による卵巣がんに対する一次治療維持療法の効能拡大申請（sNDA）をアストラゼネカが提出、FDAは優先審査に指定した。白金製剤とベバシズマブの併用による一次治療が奏功した患者を対象に維持療法としてリムパーザとベバシズマブを併用投与した結果、病勢進行または死亡のリスクが41％低減され（ハザードレシオ0.51）、無増悪生存期間（PFS）は16.6か月から22.1か月に延長された。また治験開始後2年間の無増悪率はベバシズマブ単独投与群の28％に対し、リムパーザ併用群では46％だった。

Sep 28, 2019 　　 GSK ,  PARP inhibitor ,  Ovarian cancer Phase 3 PRIMA trial of Zejula® (niraparib) is the first study to show a PARP inhibitor significantly improves PFS, regardless of biomarker status, when given as monotherapy in women with first-line platinum responsive advanced ovarian cancer GSK の Zejula は P3 試験 PRIMA において PARP 阻害薬として初めて、一次治療の白金製剤が奏功した進行性卵巣がん患者への単独投与により、バイオマーカーの状況にかかわらず無増悪生存（ PFS） を有意に改善した。

FDA Approves KEYTRUDA ® (pembrolizumab) plus LENVIMA ® (lenvatinib) Combination Treatment for Patients with Certain Types of Endometrial Carcinoma エーザイのマルチキナーゼ阻害剤レンビマとメルクの抗PD-1抗体キートルーダの併用療法による子宮内膜がん治療をFDAが承認。レンビマの2018年米国売上は甲状腺がん、腎細胞がん（RCC）、肝細胞がん（HCC）を適応症として370億円だった。キートルーダとの併用による更なる適応症拡大により、1000億円を超えるブロックバスター製品となる見通し。 Sep 17, 2019　 Merck , PD-1 inhibitor , Kinase inhibitor , Women cancer

エーザイ創製の経口マルチキナーゼ阻害剤レンビマ(一般名レンバチニブ)(LEV)と、メルクの抗PD-1抗体キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)(KEY)との併用による、全身療法後に増悪して根治的手術または放射線療法が不適な高頻度マイクロサテライト不安定性(microsatellite instability-high：MSI-H)、またはミスマッチ修復機構欠損(mismatch repair deficient：dMMR)のない子宮内膜癌に対する効能追加をFDAから取得した。本承認は、LEN＋KEY との併用療法の初の承認であり、また子宮内膜癌に対するキナーゼ阻害剤と抗PD-1 抗体との併用療法として初の承認となる。 本加速承認は、第2 相111 試験/KEYNOTE-146 試験(子宮内膜癌コホート)の結果に基づくもので、主要有効性評価項目は奏効率(ORR)および奏効期間(DOR)であった。MSI-H/dMMR 陰性の94 人のORR は38.3%（95% CI：29-49)、完全奏効10.6%(n=10)および部分奏効27.7%(n=26)であった。追跡期間(中央値)は18.7 カ月、データカットオフ時点で奏効が得られた患者(n=36)のDOR の中央値は未達であった(範囲：1.2 カ月＋～33.1 カ月＋)、患者の69%が少なくとも6 カ月のDOR を達成した。 本承認は、別途確認検証が承認条件である。

リムパーザ の新たな承認取得により、アストラゼネカはMSD から提携収入として7,000 万$を受領する。 FDAはアストラゼネカと/MSDが提携するPARP阻害薬リムパーザ（一般名：オラパリブ）の維持療法を追加承認した。「FDA により承認されたコンパニオン診断法によって選択され、白金製剤ベースの化学療法による初回治療が奏効している」、病的変異陽性あるいは変異陽性の疑いのあるBRCA 遺伝子変異陽性(gBRCAm またはsBRCAm) 進行上皮性卵巣癌、卵管癌または原発性腹膜癌の成人患者が対象となる。 進行卵巣癌に対する初回治療後の維持治療では、PARP 阻害剤として最初の承認であり、第3 相SOLO-1 試験の良好な結果に基づいている。白金製剤ベースの化学療法後に完全奏効あるいは部分奏効していたBRCAm 進行卵巣癌患者において、プラセボ 投与群と比較してリムパーザ 投与群が病勢進行または死亡のリスクを70%軽減した [ハザード比(HR)：0.30(95% CI：CI 0.23-0.41), p<0.0001]。 SOLO-1 試験結果： 追跡期間の中央値41 カ月の時点で、PFS の中央値は、プラセボ 投与群の13.8 カ月に対して、リムパーザ 投与群の患者では未到達であった。プラセボ 投与群の患者の27%に対して、リムパーザ 投与群の患者の60%が3 年後の時点で依然として無増悪の状態を持続していた。 Pharma Asset LIBRARY > PARP inhibitor , Ovarian cancer

メルク と開発パートナーのファイザー は、プラチナ製剤に耐性または難治性卵巣癌患者に対して、抗PD-L1 抗体バベンチオ(一般名：アベルマブ) の単剤またはペグ 化リポソーマルドキソルビシン(PLD)との併用療法を評価した第3 相JAVELIN Ovarian200 試験において、主要評価項目 の全生存期間(OS)または無増悪生存期間(PFS)の達成に失敗したと発表した。バベンチオ は2017年11 月に進行胃癌で、2018 年2月に進行非小細胞肺癌の2 次療法の失敗に次いで3 回目のネガティブな結果である。 試験結果は、次のとおりである。 1) 主要評価項目； (1) 併用群 vs. PLD；PFS; ハザード比(HR)=0.78[Repeated CI(RCI): 0.587, 1.244;片側検定p 値: 0.0301]、OS; ハザード比(HR)=0.89 [RCI: 0.744,1.241; 片側検定p 値: 0.2082]。 (2) バベンチオ vs. PLD； PFS; ハザード比(HR)=1.68 [RCI: 1.320, 2.601; 片側検定p 値: >0.99]、OS;ハザード比(HR)=1.14 [RCI: 0.948,1.580; 片側検定p 値: 0.8253]。 2) 副次評価横目；奏効率(ORR);併用群；13.3%(95%CI; 8.8, 19.0)、バベンチオ単剤群；3.7%(95%CI;1.5, 7.5) 、PLD 単剤群；4.2%(95%CI; 1.8, 8.1)。

アストラゼネカとメルクのリムパーザ (一般名：オラパリブ)の第3 相SOLO-1 試験の詳細結果がESMO 2018で報告され、NEJM 誌on-line 版に掲載された。本試験では、新たに進行卵巣癌と診断された白金製剤を含む標準化学療法による初回治療後に完全奏効または部分奏効を達成しているBRCA遺伝子変異陽性(BRCAm)の患者に対する維持療法としての有効性が検討された。 リムパーザ群はプラセボ群との比較で、病勢進行あるいは死亡のリスクを70%低減させ [ハザード比(HR)= 0.30 ; (95%CI; 0.23-0.41), p<0.001]、統計学的に有意かつ臨床的に有意なPFS の延長を示した。無作為割付けから41 カ月後の時点で、プラセボ群のPFS中央値13.8 カ月に対し、リムパーザ 群では未達であった。36 カ月後の時点でリムパーザ群の患者の60%、プラセボ群の27%には病勢進行が認められなかった。 Pharma Asset Library >   PARP inhibitor     Ovarian cancer

エーザイのレンビマ(一般名：レンバチニブ)とMerck & Co., Inc.(メルク)のキイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)の併用療法が、マイクロサテライト不安定性（MSI; microsatellite instability）が 低頻度または陰性、又はDNA ミスマッチ修復機能(proficient mismatch repair: pMMR)を有し、少なくとも１回の全身治療歴のある進行または転移性子宮内膜癌に係る効能で子宮内膜癌の効能について、FDA からBreakthrough Therapy(BT)指定を受けた。 レンビマ とキイトルーダの併用療法は、2018 年3 月に締結されたエーザイとメルク の戦略的提携契約に基づいた共同開発である。レンビマ のBT指定は今回で3 回目、うち本併用療法におけるBT指定 は、2018 年1 月の腎細胞癌に続いて2回目の指定となる。今回のBT指定 は、バスケット型臨床試験である第3 相KEYNOTE-146 試験のうち、子宮内膜癌コホートに関する中間解析結果に基づくものである。固形癌を対象とした本試験は、本併用療法の有効性と安全性を評価する多施設共同、非盲検、単一群、バスケット型の臨床第1b/2 相臨床試験である。

初回手術後の進行卵巣癌(stage III またはIV)に対するロシュのアバスチン（一般名：ベバシズマブ）と化学療法(カルボプラチン＋パクリタキセル)の併用後に、アバスチンを単独で継続投与する治療法について、FDA が承認した。承認申請の根拠は第3 相GOG-0218 試験結果に基づいている。 本試験は、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第3 相試験で、1,873 人の前治療歴の無いステージIII またはIV の上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌女性患者で、既に可能な限り腫瘍の切除を目指した手術を受けていた。被験者は無作為化され、3 アームの何れかに割付けられた。3 アームは、①化学療法単独療法(カルボプラチン＋パクリタキセル)、②アバスチン(15 mg/kg＋化学療法)併用後プラセボに切り替えて治療を継続、③アバスチン＋化学療法の併用療法後、アバスチン 単剤療法を合計22 サイクル継続。 主要評価項目は、試験担当医師が判定した無増悪生存期間(PFS)、副次評価項目は、全生存期間(OS)などである。 試験はGynecologic Oncology Group (GOG)の主導で進められ、最初のデータはNew England Journal of Medicine 誌に掲載済みである。 アバスチン と化学療法の併用後にアバスチン を単独で継続した群の無増悪生存期間(PFS)の中央値は18.2 カ月であり、化学療法単独群の中央値の12.0 カ月に比べ統計学的に有意な延長が認められた(主要評価項目、HR=0.62、95%CI：0.52-0.75、p<0.0001)。このPFS 延長は、アバスチンを最大22 サイクル投与する治療で達成された。 ➔ 卵巣がん 、 Roche 、 VEGF阻害薬

　 PARP阻害薬 リムパーザ(一般名：オラパリブ)の新錠剤[300 mg 1 日2 回(BID)]について、BRCA 遺伝子の変異の有無に関わらず、白金製剤ベースの化学療法により奏効が認められた、白金感受性再発ハイグレードの 上皮性卵巣がん、卵管がん、 または原発性腹腔がん患者の維持療法としてEU CHMPが承認勧告を採択した。アストラゼネカと米国メルク（MSD)は、2017 年7 月にリムパーザを共同開発・販売する戦略提携契約を締結している。 　承認申請の根拠は、SOLO-2 (n=295) 試験と第19 試験(n=265)の結果である。SOLO-2 試験では、生殖細胞系BRCA 変異陽性(gBRCAm)患者を対象に、病勢進行あるいは死亡のリスクを70%軽減し、無増悪生存期間(PFS)中央値は19.1 ヵ月であった。第19 試験は、BRCA の変異の有無に関わらず、リムパーザ はプラセボと比較して病勢進行または死亡のリスクを65%低下させた。PFS中央値は、リムパーザ群8.4 ヵ月 、プラセボ群 4.8 ヵ月であった。

オラパリブがPARP阻害薬として初めて卵巣がん以外の適応症を取得  　 　FDAは「BRCA遺伝子変異陽性・HER2受容体陰性の転移性乳がん患者に対する二次療法」をオラパリブ（olaparib、販売名：リムパーザ）の追加適応症として承認した。PARP阻害薬が卵巣がん以外の適応症で承認されるのは初めてである。 オラパリブはアストラゼネカが創製し、進行性卵巣がんの治療薬として2014年にFDA承認を取得した。2017年の売上実績は３億㌦（330億円）、前年比35％増だったが米国市場に限ると第4四半期（10-12月）に前年比74％増と一段と大きく増加している。米国では8月に「BRCA遺伝子変異の有無にかかわらず、白金製剤との併用による維持療法」が承認され、卵巣がん適応症の対象患者が大きく拡大したことが最大の要因である。さらに乳がんの適応症も加わり、数年内に10億㌦を超えるブロックバスターとなる可能性が高まった。昨年７月にはメルク（MSD）が一時金16億㌦（予定総額85億㌦、9300億円）をアストラゼネカに支払い、PARP阻害薬とMEK阻害薬を共同開発・販売する提携契約を締結している。 　競合するPARP阻害薬は2016年にクロービス（Clovis）が開発したルブラカ（RUBRACA）、2017年にテサロ（Tesaro）が開発したゼジュラ（Zejula）の２品目が承認された。いずれもBRCA遺伝子変異陽性・再発または進行性卵巣がんに対する3次~4次療法としての 承認にとどまっている。ファイザーが2016年に買収したメディベーションのタラゾパリブ（talazoparib）は乳がんでの初回申請をめざして開発中。転移性乳がん患者を対象とした第3相試験EMBRACAにおいて無増悪生存期間の有意な延長を示した（2017年12月）。アッヴィーが開発するベリパリブ（veirparib）は非小細胞肺がんおよびトリプルネガティブ乳がんを対象としたP3試験が不調に終わった（2017年8月）。

ファーマセットLibraryが収載しているPARP阻害剤に関連する記事を紹介します。 最初のページはPARP阻害剤の新着情報（表紙）です。先月18日にアストラゼネカが卵巣がん治療薬リンパルザの乳がんへの効能拡大を申請したのが最新ニュースです。 リンパルザは初めて承認されたPARP阻害で、2014年に卵巣がん治療薬として承認され、2016年売上高は200億円を越えました。2016年末にクロービス社のルブラカが卵巣がんの三次療法、今年3月にはテサロ社のゼジュラが白金製剤投与後の卵巣がん患者の二次療法として承認されました。 次のページはPARP阻害剤の概観図です。すでに承認されている上記３品目に加えて、開発段階にあるアッヴィのベリパリブとファイザーのタラゾパリブも掲載しています。 べリパリリブの開発は肺がんと乳がんが先行しています。タラゾパリブは卵巣がんをとばして乳がん治療薬として開発を進めています。アステラス製薬の前立腺がん治療薬イクスタンジを創出したメディベーションを買収統合したファイザーが開発中です。メディベーションの企業買収にファイザーが支払った1兆2000億円と、サノフィが先に提示していた8000億円との間には4000億円の差がありました。サノフィはイクスタンジの現在価値（資産価値）を8000億円と評価し、開発段階のPARP阻害剤には価値を認めなかったと言われています。 最後に、PARP阻害剤に関する保存記事のサマリーです。 下から上に向かって新しい記事になります。アッヴィは2016年11月にベリパリブを「進行性扁平上皮型」の非小細胞肺癌（NSCLC）の治療薬としてFDAのオーファン指定を受けました。 2016年12月にクロービスのルブラカが2番目のPARP阻害薬として承認されました。 今年（2017年）に入って3月に3番手のテサロのゼジュラが承認されました。 10月にはアストラゼネカがPARP阻害剤として初めての、卵巣がん以外の適応症となる乳がん効能の取得をめざして提出した追加承認申請（sNDA）をFDAが受理しました。詳細は右上部「保存記事ボックス」のなかにある「2014 リンパルザ」をクリックして閲覧できます。 表紙ページを一般公開しています。保存記事のご試用については、電話 03-6356-6620　または メール mishima@pharma-asse...

　FDAはClovis Oncology, Inc.が開発したPARP阻害剤RUBRACA（一般名：rucaparib）を、「化学療法による治療歴（2～3回）があり、FDAが承認するコンパニオン診断法でBRCA遺伝子病的変異が認められた進行卵巣癌」を適応症として承認した。RUBRACAは画期的治療法（BTD）および希少病薬の指定を受け、優先審査、審査費用の割引、上市後の独占期間延長、などの優遇策による支援を受けている。なお、FDAが同時に承認したFoundation Focus CDxBRCA コンパニオン診断法は、次世代シーケンシング（NGS）を用いた初のコンパニオン診断法である。 　２回以上の化学療法歴のあるBRCA変異陽性の進行卵巣癌患者106人を登録した２本のシングルアーム臨床試験において、奏効率（ORR：主要評価項目）は54%、奏効期間の中央値は9.2 ヵ月であった。米国国立癌研究所（NCI）は、2016年に22,280人の女性が新たに卵巣癌と診断され、14,240人が本疾患で死亡していると推定している。卵巣癌患者の約15～20%にBRCA遺伝子の変異が認められる。 参考： 　PARP阻害剤は、BRCA遺伝子が損傷しているがん細胞のDNA修復を阻害し、腫瘍の生育を減速・停止し、最終的に細胞死をもたらす。アストラゼネカが販売するオラパリブ（製品名Lynparza）は卵巣がん治療薬として2014年末に欧米同時に承認された。TESARO社が申請中のニラパリブ（niraparib)は卵巣がんで無増悪生存期間（PFS）を21か月へと４倍近く延長し、TESAROの株価は1年間で３倍となった。 　BRCA遺伝子の変異は卵巣がんの他にも乳がん、前立腺がんでも確認されている。ヤンセン（J&J）はニラパリブを導入して前立腺がん治療薬として開発中。アッヴィが開発中のベリパリブは非小細胞肺がんを対象にカルボプラチン、パクリタキセルなど化学療法剤および放射線との併用療法としてFDAのオーファン指定を受けている。 Link  新薬開発➜ 婦人科がん 　➔ PARP阻害剤

Memorial Sloan Kettering Cancer Center（MSK）の研究者らが、初のバスケット臨床試験結果をNEJM誌（N Engl J Med 2015; 373 :726-736）に発表した。特定の遺伝子変異に基づいた薬剤の反応性を複数の腫瘍について探索する新しい臨床試験デザインである。 BRAF V600は、メラノーマをはじめとする様々な癌種に認められる遺伝子変異である。この変異を有するメラノーマ以外の癌（肺癌、大腸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、乳癌など）に対して、ベムラフェニブ（中外/ロシュ、商品名ゼルボラフ、日本では、メラノーマに対して2014年12月に承認されている）の効果を検討す第2相試験がMSKを中心に世界23のセンターで実施された。 主要評価項目は奏効率（ORR）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）などであった。 非小細胞肺癌（NSCLC）におけるORRは42％（95％CI；20-67）、PFS 中央値は7.3 ヵ月（95％CI；3.5-10.8）であった。Erdheim–Chester 病 またはLangerhans 細胞組織球増殖症に対するORR は43％（95％CI；18-71）、治療期間中央値は5.9 ヵ月（範囲；0.6-18.6）であった。

FDAは米国Clovis Oncologyが開発中の経口ポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）阻害薬ルカパリブrucaparibを、BRCA変異陽性の少なくとも2種のプラチナベース化学療法を受けている卵巣癌[生殖細胞系BRCA（gBRCA）および体細胞系BRCA（sBRCA）変異陽性を含む]患者に対する単剤療法としてBT指定した。 ルカパリブは、PARP1およびPARP2の双方を強力に阻害する。BT指定は、ARIEL2試験などの中間解析の結果に基づいている。ARIEL2試験は、再発性白金感受性卵巣癌患者206例を対象としたオープンラベル第2相試験では、DNAシーケンシングを用いて各腫瘍のルカパリブに対する感受性を予測する。中間解析では、BRCA変異陽性患者の70％（16/23）がRECISTおよび／またはCA-125規定の奏効に達したと報告された。DNAシーケンシングを用いた解析において、BRCA様HRDシグネチャーを示す患者ではルカパリブに対する高い感受性が予測された。 （参考） アストラゼネカのリンパルザ（Lynparza、一般名olaparib）がPARP阻害剤として初めて、昨年（2014年）12月に卵巣がん治療薬として承認された。PARP阻害剤で先行していたサノフィはイニパリブ（iniparib）を卵巣がん、乳がん、肺がんの治療薬としてP3段階まで進めたが2013年6月に開発を中止した。PARP阻害剤の乳がん治療薬としては アッヴィ（AbbVie） のベリパリブ（veliparib、ABT-888)が2014年１月にP3試験を開始している。

PARP阻害剤VELIPARIBは白金錯体カルボプラチンとの併用でトリプルネガティブ乳がん620症例を目標とするP3試験を開始した。評価項目は全生存率（Overall Survival, OS）に加えて、ロシュがHER2二量体形成阻害剤パージェタで用いた病理学的complete response（pCR）。PARPはDNA修復に関与する酵素であり、その阻害剤は白金錯体の抗がん作用を増強する。アストラゼネカのPARP阻害剤olaparibは卵巣がん治療薬として昨年９月に欧州で申請した。