海外医薬品情報2015

Nov 21, 2019 AbbVie , Collaboration , Multiple myeloma , T-cell engaging Harpoon Therapeutics and AbbVie Announce Licensing and Option Collaboration to Advance HPN217, Harpoon’s BCMA-Targeting TriTAC®, and Expand Existing Discovery Collaboration アッヴィとハープーン（Harpoon）はB細胞成熟抗原（BCMA）を標的とするTriTAC新薬候補HPN217の導入（ライセンシング）および提携オプション、さらに契約中の共同探索提携を拡大することを発表した。 （参考） アッヴィは2017年10月、三重特異性T細胞活性化構造体 TriTAC（Tri-specific T cell Activating Construct）技術を開発中のハープーン（Harpoon）と提携契約を結んだ。アッヴィの研究段階にある腫瘍免疫治療標的とTriTAC技術を組み合わせ、新規の治療薬候補を探索することを目標としていた。その後２年間を経て初めての新薬候補となる、多発性骨髄腫（MM）を標的とするHPN217について、総額５.1憶㌦（550億円）のライセンス導入契約が締結された。また現在の共同探索契約を拡大し、アッヴィは６個を上限として追加の新薬候補を選別して共同研究対象にできるオプション権を獲得した。各候補物質のオプション行使に際して、ハープーンは一時金および開発・申請・販売段階のマイルストーン（総額3.1憶㌦、340億円）およびグローバル売上高に応じたロイヤリティ収入を受け取ることができる。

Oct 16 , 2019　 Lilly , Pancreatic cancer , IL-10 , Setback Lilly Announces Phase 3 Study in Patients with Metastatic Pancreatic Cancer Did Not Meet Primary Endpoint of Overall Survival PEG化インターロイキン-10製剤ペギロデカキン（pegilodecakin）は転移性すい臓がんに対するフェーズ３試験において主要評価項目とした全生存期間を達成できなかった。本剤はリリーが昨年（2018年）５月に16憶㌦（1800億円）を投じて買収したARMO社のパイプラインで最も注目されていた腫瘍免疫抗がん剤である。

ベーリンガーインゲルハイム（BI）とOSE Immunotherapeutics SA(OSE)が開発中のfirst-in-class の抗SIRPαモノクローナル抗体(mAb) BI 765063(OSE-172) を、初めてヒトに投与する第1 相臨床試験で、最初の患者に投与されたと発表した。 本臨床試験は、骨髄系細胞を標的とする免疫チェックポイント 阻害薬(CPI) BI 765063 を単剤、またBI の開発中のT 細胞免疫CPI 抗PD-1 mAb BI 754091 との併用投与の用量設定試験である。 BI 765063 は、SIRPαリガンドのCD47 がSIRPαに結合するのを阻害することによって、マクロファージ や樹状細胞などの骨髄系細胞の抗腫瘍活性を低下させる細胞のシグナル伝達を阻害する。2019 年3 月、OSE は、進行性固形癌患者においてBI 765063 を評価する第I 相試験の臨床試験実施許可をフランスとベルギー当局から取得した。

Forty Seventy, Inc が開発中のfirst-in-class の抗C47 抗体Hu5F9-G4 について、アザシチジン(AZA)との併用療法による急性骨髄性白血病(AML)および骨髄異形成症候群(MDS)患者に対する第1b 相試験の最初の試験結果をASCO 2019)で報告した。 Hu5F9-G4(5F9)は、CD47 を標的とする抗体で、マクロファージの免疫チェックポイントである。CD47 は、血球細胞がマクロファージ、樹状細胞等の貪食細胞の攻撃から細胞を守る蛋白質で、赤血球、血小板、リンパ球等の血球細胞表面に存在し、AML/MDS、NHL(非ホジキンリンパ腫)、および乳癌などの固形癌細胞で過剰発現が知られている。CD47 が過剰発現する癌細胞では、CD47 がマクロファージのSIRPα(阻害受容体シグナル制御蛋白α)と結合し“Don’t eat me”のシグナルで貪食から逃れ、免疫系の攻撃を回避している。CD47 は、AML モデルで癌細胞の食作用を誘発し、白血病幹細胞(LSC)の放出を阻害する。アザシチジン(AZA)は、AMLに“eat me”シグナルを誘導し5F9 と相乗作用を示して食作用を増強する。本試験において、AML/ MDS 患者における5F9 の単剤またはAZA との併用による安全性/有効性を検証したところ、5F9 単独またはAZA との併用でMTD に達することなく忍容性は良好であった。また、5F9 はAZA の毒性を増強しなかった。25 人の有効性評価可能な患者において、8/15(53%)の未治療のAML/MDS 患者は、5F9 ＋AZA によりCR/CRiはAML で5/10(50%)、MDS で3/5(60%)であたった。 1/10(10%)のR/R AML / MDS 患者は5F9の単剤に奏効性(MLFS；形態学的に白血病細胞が検出されない状態)を示した。ほとんどの5F9+AZA 奏効患者でLSC 頻度が減少/排除された。奏効患者の50%がフローサイトメトリーで検査した微小残存病変(MRD)は陰性を示した。 4/10(40%)のAML 患者はRBC 輸血非依存性となり、4/5(80%)のMDS 患者は血液学的改善を示した。

Gilead Sciences の傘下にあるKite は単一B 細胞スクリーニングによる治療用抗体の創製に注力しているバイオ技術企業HiFiBiO Therapeutics(HiFiBiO)と、固形癌を含む種々の癌種の潜在的治療法に向けたネオアンチゲン反応性T 細胞受容体(TCRs)の創製をサポートする技術開発に関わる研究提携とライセンス契約を締結したと発表した。 Kite とHiFiBiO は、養子細胞療法に使用するために、共有抗原ならびにネオアンチゲン受容体を特定するために患者の検体からTCR レパートリーを詳細にスクリーニングできるハイスループットアプローチを構築するためにHiFiBiO が所有する単一細胞技術基盤を使用することに同意した。ネオアンチゲンは、より標的化された抗腫瘍活性を提示する、各患者の癌に固有の腫瘍特異的突然変異から生じる抗原の集まりである。

ブリストルマイヤーズが主催する国際腫瘍免疫ネットワーク（II-ON）にエール大学がんセンターが参加。 2018年2月26日 » Bristol-Meyers Squibb , Immuno-oncology , Academia 国際 腫瘍免疫 ネットワーク（II-ON）はブリストルマイヤーズが 産学連携 をめざして2012年に設立した。参加施設はジョンズホプキンズ大学、ダナファーバー研究所など、今回のエール大学を含めて15施設となる。

メルク（MSD）は腫瘍溶解ウイルスを開発中のベンチャー企業ビラリティクス（Viralytics）を傘下に収めて腫瘍免疫パイプラインを拡充する。 February 21, 2018 »  Merck ,  M&A ,  Immuno-oncology 腫瘍溶解ウイルス療法 はアムジェンのIMLYGICが悪性黒色腫を適応症として2015年に承認されているが売上高は100億円に達していない模様。メルクが買収するViralyticsの開発品カタバタック（CAVATAC）はPD-１阻害薬キートルーダとの併用で悪性黒色腫、前立腺がん、肺がん、膀胱がんを対象にフェーズ１／２段階にある。

Pivotal Phase 3 CheckMate -227 Study Demonstrates Superior Progression-Free Survival (PFS) with the Opdivo Plus Yervoy Combination Versus Chemotherapy in First-Line Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Patients with High Tumor Mutation Burden (TMB) February 5, 2018 腫瘍変異負荷（TMB ）が上昇している 非小細胞肺がん 患者の一次治療において、 抗PD-1抗体 オプジーボと 抗CTLA-4抗体 ヤーボイの併用治療は化学療法を上回る無増悪生存期間（PFS）を示した。ブリストルマイヤーズが実施した基軸フェーズ３試験CheckMate-227の成績。 Statement: Bristol-Myers Squibb Validates Predictive Role of Tumor Mutation Burden in Phase 3 CheckMate -227 Program in First-Line Non-Small Cell Lung Cancer February 5, 2018 腫瘍変異負荷 による予測の有効性は非小細胞肺がんに対する一次治療を対象に実施したフェーズ３試験CheckMate-227において証明された。ブリストルマイヤーズが意見表明。

Encouraging Response Observed with Opdivo (nivolumab) Plus Investigational IDO1 Inhibitor, BMS-986205, in Heavily Pre-Treated Patients with Advanced Cancers in Phase 1/2a Study CA017-003 November 10, 2017 Bristol-Myers Squibb ,  PD-1 inhibitor ,  IDO-1 inhibitor ,  Combination 難治性の進行がんに対する 腫瘍免疫療法 としてBMSが自社のIDO1阻害薬と 抗PD-1抗体 オプジーボを併用、P1/2a臨床試験で好感触を得た。 

Juno Therapeutics（以下Juno; 米国シアトル）が、Memorial Sloan Kettering癌センターと共同開発中の癌免疫療法、キメラ抗原受容体（CAR）JCAR015が、再発・難治性B細胞急性リンパ芽球性白血病（ALL）の治療薬としてFDAからBT指定を受けた。CAR T細胞療法では、ノバルティスのCTL0019（➜ per news ）に次いで2番目のBT指定となった。 Junoは、このほかに、JCAR017（対象：小児のCD-19陽性・再発・難治性白血病）とJCAR014（対象：難治性慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫および急性リンパ芽球性白血病）を開発している。 参考： CAR（Chimeric Antigen Receptor）は、腫瘍抗原に特異的なモノクローナル抗体可変領域の軽鎖と重鎖を直列に結合させた単鎖抗体（scFv）とT細胞受容体ζ鎖をそれぞれN末端側とC末端側にもつキメラタンパク質。scFvとζ鎖の間に共刺激分子（CD28、4-1BBなど）を組み込んだ第二世代や第三世代のCARでは、細胞傷害活性が高められている。 Juno Therapeuticsは、CAR技術と高親和性T細胞受容体（TCR）技術を用いて、Fred Hutchinson癌研究センター、Memorial Sloan Kettering癌センター、Seattle小児研究所と共同で癌免疫療法を開発している、米国のバイオ医薬品ベンチャー企業。 par library ➜ 【新薬開発】血液がん

ZYTIGA （ J&J ）は経口のテストステロン合成阻害剤で「タキソテールなどの化学療法剤が無効」となった末期患者を対象として 2011 年 5 月に FDA 承認を取得した。今年３月には化学療法の前治療歴がない、無症候性を含む軽度～中等度の患者を対象とした P ３試験が中間解析で好成績を示し、早期に論文化する準備にはいった。他にも、申請中の経口アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤 MDV3100 （アステラス製薬）、 P2 段階にある武田薬品の 17-20 リアーゼ阻害剤 TAK-700 など、新規の分子標的やメカニズムに基づいて様々な前立腺がん治療薬が開発されている。一方で昨年承認された免疫療法剤 Provenge の販売は期待外れの状況、 1 年前には 40 ドルを超えていた Dendreon 社の株価は 8 ドルを下回っている。