海外医薬品情報2015

03/23 AbbVie , BCL-2 inhibitor , AML AbbVie Announces Positive Topline Results from Phase 3 Trial of VENCLEXTA® (venetoclax) in Combination with Azacitidine in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) アッヴィは急性骨髄性白血病患者を対象にBCL-2阻害薬ベネクレクスタ（一般名：ベネトクラックス）とDNAメチル基転移酵素阻害薬アザシチジン（製品名：ビダーザ）を併用したフェーズ３試験の良好なトップライン成績を発表した。独立モニター委員会の勧告および事前に規定した中間解析における基準（全生存期間）が達成されたことから、臨床成績を早期段階でFDAに提出する予定である。

EC が、前治療歴の無い成人の慢性リンパ性白血病(CLL)患者の治療法として、アッヴィのVENCLYXTO (一般名：べネトクラクス)＋obinutuzumab の併用療法を承認した。本承認は、EU 全27 加盟国、およびアイスランド、リヒテンシュタイン、ノルウェー及び英国で有効である。EC 承認は3 月9 日で、英国 の承認はEU 離脱に関わる1 年間の移行期間の処置である。 承認の根拠としたCLL14 試験では、 German CLL Study Group との共同作業の下、併存疾患があり(累積疾患評価尺度のスコアが6 超またはクレアチニンクリアランス 70 mL/min 未満)、未治療のCLL 患者を対象に、べネトクラクス＋obinutuzumab 併用レジメン(n＝216)の有効性および安全性をobinutuzumab＋クロラムブシル 併用レジメン(n＝216)との比較により評価をした。主要評価項目は、試験担当医師の評価に基づくPFS、重要な副次評価項目は、末梢血中および骨髄中の微小残存病変陰性、奏効率および完全奏効率であった。 参考 米国ではFDAが慢性リンパ性白血病（CLL）を適応症として2016年4月に初回承認し、2018年11月には化学療法不適応の急性骨髄性白血病（AML）新規患者に対する治療薬として加速承認している。

03/09 AbbVie , HIV Drug , COVID-19 AbbVie Partnering with Global Authorities to Determine Efficacy of HIV Drug in Treating COVID-19 アッヴィは各国の行政機関と提携してCOVID-19治療における抗HIV薬の効果を検証する。当面の対象はカレトラ（ロビナビル／リトナビる配合錠）となるが売上高への影響はないことを言明している。 （参考） プロテアーゼ阻害薬カレトラは10年前（2010年）には13憶ドルを売り上げ、ギリアドのアトリプラ（30億ドル）とツルバダ（26億ドル）とに次ぐ３番手の大型製品だった。アッヴィにとっては唯一の抗HIV主力製品だったが2019年売上は3億ドルと激減している。ちなみに2019年のトップ製品はギリアドのインテグラーゼ阻害薬ビクタルビ（47億ドル）および逆転写酵素阻害薬を中心とする合剤GENVOYA（39億ドル）、GSKグループViiVのインテグラーゼ阻害薬合剤トリウメグ（33億ドル）となっている。

02/05 AbbV , JAK inhibitor , Psoriatic Arthritis RINVOQ™ (upadacitinib) Meets Primary and Key Secondary Endpoints in Phase 3 Study in Psoriatic Arthritis アッヴィが開発したJAK阻害薬RINVOQ（一般名ウパダシチニブ）が乾癬性関節炎（PsA）にたいする第3相試験において主要評価項目と副次評価項目を達成した。1日1回15㎎または30mgを活動期にあって他の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）が無効もしくは不耐性となった患者を対象として12週間経口投与した第3相SELECT-PsA 1 臨床試験の成績である。 （参考） RINVOQはメソトレキセートが効果不十分もしくは不耐性となった中等度から重度の関節リウマチを適応症として昨年（2019年）8月にFDAが承認した。PsAのほかにもクローン病、潰瘍性大腸炎を対象とする第3相試験を実施している。

Nov 21, 2019 AbbVie , Collaboration , Multiple myeloma , T-cell engaging Harpoon Therapeutics and AbbVie Announce Licensing and Option Collaboration to Advance HPN217, Harpoon’s BCMA-Targeting TriTAC®, and Expand Existing Discovery Collaboration アッヴィとハープーン（Harpoon）はB細胞成熟抗原（BCMA）を標的とするTriTAC新薬候補HPN217の導入（ライセンシング）および提携オプション、さらに契約中の共同探索提携を拡大することを発表した。 （参考） アッヴィは2017年10月、三重特異性T細胞活性化構造体 TriTAC（Tri-specific T cell Activating Construct）技術を開発中のハープーン（Harpoon）と提携契約を結んだ。アッヴィの研究段階にある腫瘍免疫治療標的とTriTAC技術を組み合わせ、新規の治療薬候補を探索することを目標としていた。その後２年間を経て初めての新薬候補となる、多発性骨髄腫（MM）を標的とするHPN217について、総額５.1憶㌦（550億円）のライセンス導入契約が締結された。また現在の共同探索契約を拡大し、アッヴィは６個を上限として追加の新薬候補を選別して共同研究対象にできるオプション権を獲得した。各候補物質のオプション行使に際して、ハープーンは一時金および開発・申請・販売段階のマイルストーン（総額3.1憶㌦、340億円）およびグローバル売上高に応じたロイヤリティ収入を受け取ることができる。

Nov 08 , 2019    AbbVie , BTK inhibitor , Chronic lymphocytic leukemia (CLL) AbbVie Submits Supplemental New Drug Application to U.S. FDA For IMBRUVICA® (ibrutinib) in Combination with Rituximab for the Treatment of Previously Untreated, Younger Adults with Chronic Lymphocytic Leukemia アッヴィはイムブルビカ（一般名イブルチニブ）とリツキシマブの併用による、前治療歴のない若年成人に対する慢性リンパ性白血病（CLL）の治療について、FDAに追加承認の申請を提出した。 （参考） 　イムブルビカは世界初のBTK阻害薬として2013年にマントル細胞腫の治療薬として承認され、2014年に「前治療歴のある」CLL患者へ適応症が拡大された。2017年には骨髄移植患者の移植変対宿主病（GVHD）、辺縁帯リンパ腫（MZL）にも承認されている。今回は「前治療歴」がないCLL患者への一次療法としての承認を申請した。本薬を創生し、導出先のヤンセンと共同開発していたPharmacyclics社をアッヴィは2015年に買収して傘下に収めている。イムブルビカの2018年売上高はアッヴィが36憶㌦（3900億円）、ヤンセンが26憶㌦（2900億円）を計上した。2番目のBTK阻害薬としてアストラゼネカが2017年に発売したアカラブルチニブ（製品名Calquence）の2018年売上高は７0億円にとどまった。

Oct 24 , 2019,  AbbVie , Collaboration , Cystic fibrosis AbbVie Announces Collaboration with Cystic Fibrosis Foundation ... a strategic collaboration in which AbbVie will develop a cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) potentiator compound licensed from the Foundation. Under the terms of the agreement, AbbVie will advance the potentiator into clinical development for potential use in combination treatments for cystic fibrosis (CF). AbbVie is currently investigating combinations of potentiator and corrector molecules that target CFTR to improve outcomes for people with CF. more ... 嚢胞性線維症財団（米国メリーランド州ベセスダ）との戦略的提携をアッヴィが 発表した。財団が技術供与する 嚢胞性線維症膜 コンダクタンス制御因子（CFTR）増強剤の臨床開発に着手する。アッヴィはCF患者の転帰を改善するCFTR増強剤と中和分子の組み合わせを模索している。 （参考） 　アッヴィは2013年から ベルギーのガラパゴス社と提携して 嚢胞性線維症に関する制御因子の研究に取り組んでいる。 昨年（2018年）10月には提携契約を改訂し、複数の開発品目のフェーズ３試験費用を単独で負担し、成功時には独占販売権を得ることとした。 　

2019 年欧州臨床腫瘍学会(ESMO)年次総会で、アッヴィ が開発中のPARP 阻害剤veliparib について、HER2 陰性進行/転移性gBRCA 変異陽性乳癌患者に対し、veliparib とカルボプラチン +パクリタキセルの併用療法を評価する第3 相試験結果が報告された。被験者の年齢の中央値は47 歳(24〜82)、48%はER/PgR-、8%が白金製剤の治療歴を有し、4%はCNS に転移歴を有し、19%が転移性疾患への化学療法歴を有していた。試験担当医(INV)判定PFS中央値は、veliparib群 14.5ヵ月 (95% CI ：12.5, 17.7) 、カルボプラチン +パクリタキセル群12.6 ヵ月(95% CI ：10.6, 14.4)であった(HR：0.71 (95% CI ：0.57, 0.88), p=0.002)。全生存期間(OS)の中央値(中間解析)は、veliparib群33.5 ヵ月(95% CI ：27.6, 37.9)、カルボプラチン +パクリタキセル群28.2ヵ月 (95% CI ：24.7, 35.2)であった(HR：0.95 (95% CI ：0.95 (0.73, 1.2)), p=0.002)。 （参考） アッヴィは2014年6月に卵巣がんをスキップして進行性乳がんを対象として、白金製剤カルボプラチンおよびタキサン系化学療法剤パクリタキセルとの３剤併用でP3試験を開始した。その前に2014年１月にはカルボプラチンとの２剤併用でトリプルネガティブ乳がんの臨床を開始し、2017年４月には転移性肺がんのP3試験とともに主要評価項目を達成できなかったと発表していた。今回の試験も申請根拠とするに足るかどうか微妙な結果のように見える。 PAR Library　＞　 PARP inhibitor

Sep 26, 2019 ,  AbbVie ,  HCV AbbVie Receives FDA Approval of MAVYRET (glecaprevir/pibrentasvir) to Shorten Treatment Duration to Eight Weeks for Treatment-Naïve Patients with Chronic Hepatitis C and Compensated Cirrhosis Across All Genotypes アッヴィのマビレットが、治療歴のない C 型肝炎および代償期肝硬変の患者において治療期間を８週間に短縮する FDA 承認を取得。

アッヴィとScripps Research Institute 傘下の非営利組織の創薬部門Calibr が、固形癌を含む癌の治療薬開発を目指して、T 細胞療法を開発するための提携契約を締結した。今回の共同研究契約は、アッヴィ の癌研究の幅を拡大し、高度な精密医療を究明する技術を利用して、癌患者の人生を向上させる治療法の開発に注力する。 Calibr の新しい細胞治療プログラムは、抗体のFab 部分にpeptide-neo-epitope(NPE)を結合させてスイッチ分子として独自のモジュラー型の切替え可能なCAR T 細胞を製造することができる。それにより、CAR-T 細胞の活性化および抗原特異性を制御することが可能になり、安全性、汎用性を高めることができる。Calibr の独自の技術は、いくつかのタイプの血液癌および固形癌に対する普遍的なCAR-T 療法の開発が可能になる。Calibr は、開発候補品を2019 年にリンパ腫の臨床試験に追加する予定である。 ➔ AbbVie 、 抗体技術 、 CAR-T細胞療法

EvaluatePharmaが毎年発表している各種の市場予測データのうち、「World Preview 2018, Outlook to 2024」が公表された。 2024年のトップはアッヴィのヒュミラ（一般名：アダリムマブ）がその座を維持し、152億$を達成すると予測している。癌免疫療法のメルク/MSDのキイトルーダ（一般名：ペムブロリズマブ）が128億$で2番目につけ、競合相手のBMSのオプジーボ（一般名：ニボルマブ）は112憶$の4位としている。因みに他の癌免疫療法は、ロシュのテセントリク（一般名：アテゾリズマブ）が13位の60億$、アストラゼネカのIMFINZI（一般名：デュルバルマブ）が36位の20億$と予測している。 3位は、セルジーンのレブラミド（一般名：レナリドミド）の119憶$。またNOAC(DOAC)のFXa 阻害剤のBMSのエリキュース（一般名：アピキサバン）を5位の105億$と予測する一方、現在鍔迫り合いをしているバイエルのイグザレルト（一般名：リバーロキサバン）が16位の60億$に留まっている。国内企業関連では、アステラス製薬のXTANDI（一般名：エンザルタミド）が29位の22億$、武田薬品のENTYVIO（一般名：ベドリズマブ）の30位、22億$と予測されている。

AbbVie Announces Positive Topline Results from Second Phase 3 Study Evaluating Investigational Elagolix in Women with Uterine Fibroids March 13, 2018 »  AbbVie ,  Women's health ,  Anti-hormone アッヴィが開発中のゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）拮抗剤エラゴリクスが 子宮筋腫 に対する二本目のP3試験でも好成績を収めた。先行する子宮内膜症では昨年9月に承認申請（NDA）を提出済み。

バイオジェンとアッヴィが多発性硬化症治療薬として販売していたダクリズマブ（販売名 ZINBRYTA®）の承認取り下げを発表 2018年3月2日 » Biogen , AbbVie , Multiple sclerosis , CD25 , SETBACK 抗CD25（IL-2受容体）抗体 ダクリズマブは再発性の 多発性硬化症 にたいする治療薬として販売され、8000人の患者に投与されていたが炎症性脳炎および髄膜脳炎の副作用が問題となった。

アッヴィが開発中のGnRH受容体拮抗剤エラゴリクスが子宮筋腫を対象としたフェーズ３試験で好成績を収めた。 February 21, 2018 »  AbbVIe ,  Women's health ,  Hormone/Anti-hormone FDAへの初回申請は 子宮内膜症 を標的疾患として2017年9月に提出した。 子宮筋腫 のフェーズ３試験は2016年１月に開始していた。

アルツハイマー病 など、タウたんぱく質が関連する神経変性疾患に対する遺伝子治療を開発中のバイオベンチャー企業ボイジャーとの提携をアッヴィが発表した。 February 20, 2018 »  AbbVie ,  Alzheimer's disease ,  Tau protein ボイジャーはアッヴィから一時金6900万㌦（75億円）を受領し、抗タウ抗体遺伝子を組み込む複数のアデノウイルスベクターを非臨床試験、ＩＮＤ取得およびフェーズ１試験まで単独で開発する。アッヴィはオプション料1億5500万㌦（170億円）、マイルストーン総額8億9500万㌦（980億円）を支払いながら以降の臨床開発および承認申請を行う。

JAK1阻害薬ウパダシチニブをアトピー性皮膚炎に対する画期的治療としてFDAが指定 　アッヴィが開発中のJAK１阻害薬ウパダシチニブ（upadacitinib）は関節リウマチ（RA）を対象にSELECT試験と総称する６本のフェーズ３試験が順調に進んでいる。昨年12月には3本目のSELECT-MONOTHERAPY試験がメソトレキセート無効患者を対象とした単独療法で好成績を収めた。高用量（30mg）1日1回内服14週投与時点のACR20/50/70達成率はそれぞれ71％、52％、33％に到達した。RA以外の自己免疫疾患はクローン病とアトピー性皮膚炎でフェーズ２段階にある。 　市場が大きい関節リウマチで初めて成功したJAK阻害薬は2012年にFDAが承認したトファシチニブ（販売名：ゼルヤンツ、2017年実績13億㌦（1500億円）ファイザー）であるがJAK1、JAK2、JAK3のサブタイプに対する選択性は乏しい。2017年に関節リウマチ適応症で欧州医薬品庁（EMA）が承認したバリシチニブ（販売名：Olumiant、リリー）はJAK1およびJAK2を阻害する。リリーは昨年９月にバリシチニブが中度～重度のアトピー性皮膚炎の患者を対象としたP2試験で主要評価項目を達成したと発表した。ファイザーは昨年12月にトファシチニブが追加効能として乾癬性関節炎（PsA）のFDA承認を取得する一方、JAK1選択性阻害薬PF-04965842でアトピー性皮膚炎のフェーズ3試験を開始した。今後のJAK阻害薬の開発はJAK1選択性と各種の自己免疫疾患との関連が焦点となりそうだ。

AbbVie's Upadacitinib Shows Positive Results as Monotherapy in Phase 3 Rheumatoid Arthritis Study, Meeting All Primary and Key Secondary Endpoints Dec. 20, 2017 アッヴィの JAK阻害剤ウパダシチニブ が単独投与による 関節リウマチ のフェーズ３試験においてすべての主要評価項目と重要な二次的評価項目を達成した。

AbbVie Announces Phase 3 Study of VENCLEXTA™/ VENCLYXTO™ (venetoclax) in Combination with Rituxan® (rituximab) Meets its Primary Endpoint December 12, 2017  AbbVie ,  Roche ,  BCL-2 inhibitor ,  CLL ,  Combination 慢性リンパ性白血病（CLL） にたいして BCL-2阻害薬ベネトクラックス と抗CD20抗体リツキシマブを併用した第3相臨床試験が主要評価項目を達成。アッヴィとロシュが個別に発表した。ベネトクラックス（販売名 VENCLEXTA）はCLL治療薬として2016年4月に加速承認されている。

Risankizumab Meets All Primary Endpoints Reporting Positive Results in Fourth Pivotal Phase 3 Psoriasis Study Dec. 4, 2017 アッヴィとベーリンガーインゲルハイムが共同開発中の 抗インターロイキン23抗体 リサンキズマブについて、4本目の主要臨床試験の好成績が発表された。投与開始後16週時点で尋常性乾癬患者の73％が病状指標（PASI）の90％改善を達成。

ファーマセットLibraryが収載しているPARP阻害剤に関連する記事を紹介します。 最初のページはPARP阻害剤の新着情報（表紙）です。先月18日にアストラゼネカが卵巣がん治療薬リンパルザの乳がんへの効能拡大を申請したのが最新ニュースです。 リンパルザは初めて承認されたPARP阻害で、2014年に卵巣がん治療薬として承認され、2016年売上高は200億円を越えました。2016年末にクロービス社のルブラカが卵巣がんの三次療法、今年3月にはテサロ社のゼジュラが白金製剤投与後の卵巣がん患者の二次療法として承認されました。 次のページはPARP阻害剤の概観図です。すでに承認されている上記３品目に加えて、開発段階にあるアッヴィのベリパリブとファイザーのタラゾパリブも掲載しています。 べリパリリブの開発は肺がんと乳がんが先行しています。タラゾパリブは卵巣がんをとばして乳がん治療薬として開発を進めています。アステラス製薬の前立腺がん治療薬イクスタンジを創出したメディベーションを買収統合したファイザーが開発中です。メディベーションの企業買収にファイザーが支払った1兆2000億円と、サノフィが先に提示していた8000億円との間には4000億円の差がありました。サノフィはイクスタンジの現在価値（資産価値）を8000億円と評価し、開発段階のPARP阻害剤には価値を認めなかったと言われています。 最後に、PARP阻害剤に関する保存記事のサマリーです。 下から上に向かって新しい記事になります。アッヴィは2016年11月にベリパリブを「進行性扁平上皮型」の非小細胞肺癌（NSCLC）の治療薬としてFDAのオーファン指定を受けました。 2016年12月にクロービスのルブラカが2番目のPARP阻害薬として承認されました。 今年（2017年）に入って3月に3番手のテサロのゼジュラが承認されました。 10月にはアストラゼネカがPARP阻害剤として初めての、卵巣がん以外の適応症となる乳がん効能の取得をめざして提出した追加承認申請（sNDA）をFDAが受理しました。詳細は右上部「保存記事ボックス」のなかにある「2014 リンパルザ」をクリックして閲覧できます。 表紙ページを一般公開しています。保存記事のご試用については、電話 03-6356-6620　または メール mishima@pharma-asse...