海外医薬品情報2015

01/20 AZN, PARP inhibitor , Prostate cancer Lynparza regulatory submission granted Priority Review in the US for HRR-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer 相同組み換え修復（HRR）遺伝子変異をともなう転移性去勢抵抗性前立腺がんに対するリムパーザの適応症追加申請を アストラゼネカが提出、 FDAは優先審査に指定した。

FDA が、アステラス製薬とPfizer Inc.(Pfizer)と共同開発・商業化を進めている経口アンドロゲン 受容体阻害剤XTANDI(一般名：エンザルタミド)(XTA)に関し、転移性去勢感受性前立腺癌(CSPC： Castration-Sensitive Prostate Cancer)の効能追加を承認した。本承認により、XTA は米国において、既に承認を取得している非転移性および転移性去勢抵抗性前立腺癌(CRPC：Castration-Resistant Prostate Cancer)に加えて、転移性CSPC の効能を有する最初で唯一の経口治療薬になった。今回のsNDA は2019 年6 月21 日に提出し、2019 年12 月16 日に承認されたことから、審査期間は凡そ6 カ月であった。 今回の承認は、転移性CSPC 患者1,150 人を対象に実施した第3 相ARCHES試験結果に基づいている。本試験において、主要評価項目である画像診断による無増悪生存期間(rPFS)を有意に延長した 。

12/16 Pfizer , Androgen receptor , Prostate cancer XTANDI® (enzalutamide) Approved by U.S. FDA for the Treatment of Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer　（イクスタンジ（一般名エンザルタミド）が米国FDAにより転移性・去勢感受性前立腺がんの治療にしょうにんされた） 今回の承認によりイクスタンジはFDAによって３種類の進行性前立腺がん（非転移性、転移性・去勢抵抗性mCSRP、転移性・去勢感受性mCSRP）すべてに承認された初めての抗がん剤となった。 （参考） 前立腺がん治療薬の2018年 売上高はヤンセンのザイティガが10憶㌦増の35憶㌦へと急増し、4億㌦増の30憶㌦にとどまったイクスタンジを抜いて最大製品となった。2018年2月にプレドニゾンとの併用で承認されたmCSPC（転移性・去勢感受性前立腺がん）の寄与が大きかった。

Seattle Genetics, Inc.(Seattle Genetics)とアステラス製薬は、両社が共同開発中の抗体-薬物複合体(ADC 薬)enfortumab vedotin とMerck & Co., Inc.(Merck)の抗PD-1 抗体キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)(遺伝子組換え)の併用療法を評価する、前治療歴の無い転移性尿路上皮癌患者を対象とした臨床試験に関して、Merck と提携契約を締結した。 本契約に基づいて、3 社は、Seattle Genetics が実施するグローバルな申請を目的とした国際共同、第3 相臨床試験において資金を共同で出資する。本試験では、未治療の局所進行性または転移性尿路上皮癌患者を対象として、enfortumab vedotin とペムブロリズマブの併用療法による有効性を評価する。3 社は現在、規制当局と協議を行いながら試験計画の最終化を進めており、2020 年前半には試験を開始する予定である。なお、本試験には日本も参加する予定。 Seattle Genetics 社独自の最先端のリンカー技術を用いて、抗nectin-4 モノクローナル抗体に微小管阻害作用を持つ MMAE(monomethyl auristatin E)を結合させた ADC 薬である。本品はアステラス製薬が ADC の標的として同定したさまざまな固形癌に発現する細胞接着分子nectin-4 を標的とする薬剤である。ほぼ全ての尿路上皮癌細胞に発現し、細胞間の接着に関連するタンパク質nectin-4 を標的とするfirst-in-class の ADC 薬である。抗PD-1 抗体または抗 PD-L1 抗体による治療歴があり、かつ、術前または術後の補助化学療法として、あるいは局所進行または転移状態において白金製剤による治療歴のある、局所進行性または転移性尿路上皮癌への適応について、米国FDAに承認申請をしておりFDAによる審査終了目標日（PDUFA date）は 2020 年 3 月 15 日に設定されている。なお、日本では、enfortumab vedotin は承認申請に向けた開発段階にある。

Oct 03, 2019 　 Janssen , PARP inhibitor , Prostate cancer Janssen Announces U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation Granted for Niraparib for the Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer PARP 阻害薬ニラパリブによる転移性・去勢抵抗性前立腺がん治療を FDA がブレークスルー指定した。ニラパリブは TESARO 社が開発し、卵巣がんを適応症として 2017 年に FDA が承認、ヤンセンは前立腺がんのみを対象として導入していた。その後 2018 年 12 月に GSK が TESARO 社を買収した。

Sep 28, 2019 　　 AZN ,  MSD ,  PARP inhibitor ,  Ovarian cancer Lynparza improved the time women lived without disease progression to 22 months in the broad population and to 37 months in HRD-positive patients as 1st-line maintenance treatment with bevacizumab for newly-diagnosed advanced ovarian cancer リムパーザがアバスチン併用による進行性卵巣がんの一次・維持治療において無増悪期間を全例平均で 22 か月、 HRD 陽性例で 37 か月へと改善した。

FDA が、バイエルの非ステロイド性アンドロゲン受容体阻害剤(ARI)のダロルタミド(NUBEQA) 300 mg 錠を承認した。この承認は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌(nmCRPC)患者に対する治療薬としての承認であり、ダロルタミド＋アンドロゲン除去療法(ADT)を評価した第3 相ARAMIS 試験において有効性の主要評価項目の無転移生存期間(MFS: metastasis-free survival)が中央値でプラセボ＋ ADT の18.4 カ月に対して、40.4 カ月と有意(p<0.0001)に延長したことに基づいている。MFS は、盲検下独立判定委員会(BICR)により確認された無作為化割り付けから遠隔転移の初回発現または評価可能な最終画像診断から33 週以内に原因を問わない死亡の何れか早い時点までの期間と定義されている。 追加的な有効性の副次評価項目の全生存期間(OS)には延長傾向が認められたが、OS データは MFS の最終解析時点ではまだ不十分であった。MFS の結果は、プラセボ＋ ADT と比較した疼痛増悪までの期間の延長によってさらに支持された。その他、細胞障害性化学療法までの期間および症候性骨関連事象までの期間の結果も、ダロルタミドの有効性を支持するものであった。

アステラス製薬とSeattle Genetics が共同開発中の抗体－薬物複合体(ADC)enfortumab vedotin が、Check point 阻害剤の治療歴のある局所進行性または転移性尿路上皮癌患者の治療に対して、FDA よりBreakthrough Therapy(BT)指定を受けた。 2018 年3 月末現在、2018 年に入り21 件のBreakthrough Therapy 指定が公開されている。

U.S. FDA Grants Priority Review for a Supplemental New Drug Application (sNDA) for XTANDI® (enzalutamide) in Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC) March 19, 2018 »  Pfizer ,  Astellas ,  Prostate cancer アンドロゲン受容体阻害剤イクスタンジの追加適応に関する申請をFDAが優先審査に指定。承認されると、非転移性去勢抵抗性 前立腺がん を含む、全ての去勢抵抗性 前立腺がん 患者に拡大される。　

FDA Grants Priority Review to Merck’s Supplemental Biologics License Application (sBLA) for KEYTRUDA® (pembrolizumab) for Treatment of Advanced Cervical Cancer March 13, 2018 »  Merck (MSD) ,  Cervical cancer ,  PD-1 inhibitor PD-1阻害剤 キートルーダ（抗PDー1抗体、メルク）の進行性 子宮頸がん への効能拡大申請（sBLA）をFDAは優先審査とした。PD-1阻害薬が子宮頸がんを対象として承認申請するのは初めてである。キートルーダにとっては14件目の申請効能となる。

　 ヤンセン が開発した次世代の アンドロゲン受容体阻害剤 アパルタマイド（予定販売名：エルレアダ ERLEADA）を「非転移性・去勢抵抗性の 前立腺がん 」に対する治療薬としてFDAが承認した。昨年10月に申請・優先審査となり、2か月足らずの非常に迅速な承認だった。FDAが「非転移性」の前立腺がんを適応症として承認するのは初めてである。無転移生存期間（Metastasis Free Survival, MFS）を40.5か月へと24.3か月改善したフェーズ３試験の成功が報告されFDAが即応した。承認根拠となったP3試験SPARTANは「非転移性の去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）でPSA検査値が急上昇」した患者1,207名を登録し、プラセボ対照、ランダム化二重盲検で実施され、転移または死亡のリスクの72%低減（ハザード比0.28；95%信頼区間0.23-0.35、P<0.0001）を証明した。 　主要な前立腺がん治療薬の2017年のグローバル売上高はアステラス製薬のイクスタンジ2900億円（27億㌦）、ザイティガ（ヤンセン）25億㌦と拮抗している。ヤンセンは市場参入を計画している後発品との特許係争を数多くかかえているアンドロゲン合成酵素阻害剤のザイティガから、エルレアダへの切り替えを早急に進める模様。競合が注目されるアンドロゲン受容体阻害剤イクスタンジもアステラスとファイザーが共同で実施した市販後のフェーズ３試験PROSPERの成績を発表した。非転移性・去勢抵抗性の 前立腺がん 患者1,400例を対象にMFSを36.6か月へと22か月延長、転移または死亡のリスクを71％減少しており、エルレアダと同等であった。

ERLEADA™ (apalutamide), a Next-Generation Androgen Receptor Inhibitor, Granted U.S. FDA Approval for the Treatment of Patients with Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer February 14, 2018 »  Janssen ,  Prostate cancer 次世代の アンドロゲン受容体阻害薬 アパルタマイド（予定販売名：エルレアダ ERLEADA）を非転移性 前立腺がん に対する治療薬としてFDAが承認。

ERLEADA™ (apalutamide), a Next-Generation Androgen Receptor Inhibitor, Lowered Risk of Metastasis or Death in Patients with Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer February 8, 2018　 Janssen , Prostate cancer Phase 3 SPARTAN data showed ERLEADA™ improved median metastasis-free survival by more than two years Data featured as oral presentation at ASCO GU 2018 (Abstract #161) and published in The New England Journal of Medicine 次世代の アンドロゲン受容体阻害薬 アパルタマイド（予定販売名：エルレアダ ERLEADA）が非転移性・去勢抵抗性の 前立腺がん 患者において転移または死亡のリスクを低減した。

Phase 3 PROSPER Trial Shows XTANDI® (enzalutamide) Significantly Reduced the Risk of Metastasis or Death by 71 Percent in Men with Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer February 5, 2018 Astellas, Pfizer 非転移性・去勢抵抗性の 前立腺がん 患者を対象としたフェーズ３試験PROSPERの成績をファイザーとアステラスが発表。転移または死亡のリスクを71％減少した。

Johnson & Johnson Issues Statement on ZYTIGA® Inter Partes Reviews January 17, 2018 ジョンソン＆ジョンソンは前立腺がん治療薬ザイティガに関する米国特許庁の当事者間審理決定に対して、再審理請求または連邦巡回控訴裁判所への抗告などの対策を検討中。

U.S. FDA Grants Priority Review to Janssen for Apalutamide as a Treatment for Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer December 21, 2017 抗アンドロゲン薬アパルタマイドを非転移性・去勢抵抗性前立腺がん治療薬として ヤンセンがNDA申請、FDAは優先審査とした。

FDAはアストラゼネカのPARP阻害剤リンパルザLynparza（一般名：オラパリブolaparib）による、「タキサンベース化学療法および少なくとも1種類の新規ホルモン剤（アビラテロンまたはエンザルタミド）による前治療を受けた、BRCA1/2またはATM遺伝子変異を有する転移性去勢抵抗性」の前立腺癌（mCRPC）患者に対する単剤療法をBreakthrough Therapy（BT）に指定した。 オラパリブは、革新的なfirst-in-classのPARP阻害剤で、DNA修復経路に異常を来した癌細胞に特異的に作用し、細胞死を誘導する。BT指定の根拠は、バイオマーカーにより選択されたmCRPC患者において、オラパリブが既存の治療薬と比較して大幅な改善効果が示唆されたTOPARP-A第2相試験の結果である。 オラパリブは、40ヵ国以上でBRCA1/2変異を有する卵巣癌の維持療法として承認されている。また、胃癌、膵臓癌、高リスクBRCA1/2変異陽性HER2陰性乳癌の術後補助療法およびBRCA1またはBRCA2変異を有する転移性乳癌において第3相試験が進行中である。 Link   企業分析➜ AstraZeneca 　新薬開発➜ 前立腺がん、その他の生殖器がん 　市場動向➜ 前立腺がん

前立腺がん治療薬XTANDIはアステラス製薬がメディベーション社から導入したアンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤MDV3100。FDAは「ドセタキセルによる化学療法施行歴を有する転移性去勢抵抗性前立腺がん」を適応症として承認。前立腺がん患者1200例の臨床試験AFFIRMでは１日１回160mg経口投与で全生存期間を18カ月へ５ヶ月延長した。アステラスは欧州医薬品庁（ＥＭＡ）の販売許可も６月に申請している。

ZYTIGA （ J&J ）は経口のテストステロン合成阻害剤で「タキソテールなどの化学療法剤が無効」となった末期患者を対象として 2011 年 5 月に FDA 承認を取得した。今年３月には化学療法の前治療歴がない、無症候性を含む軽度～中等度の患者を対象とした P ３試験が中間解析で好成績を示し、早期に論文化する準備にはいった。他にも、申請中の経口アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤 MDV3100 （アステラス製薬）、 P2 段階にある武田薬品の 17-20 リアーゼ阻害剤 TAK-700 など、新規の分子標的やメカニズムに基づいて様々な前立腺がん治療薬が開発されている。一方で昨年承認された免疫療法剤 Provenge の販売は期待外れの状況、 1 年前には 40 ドルを超えていた Dendreon 社の株価は 8 ドルを下回っている。

前立腺がん治療薬 MDV3100 は最先端のアンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤でアステラス製薬は米国メディベーション社と共同開発している。化学療法無効、抗ホルモン療法にも抵抗性となった前立腺がん患者 1200 例を対象とした AFFIRM 臨床試験では 1 日 1 回 160mg の経口投与で全生存期間を 18 カ月へと 5 ヶ月延長した（ p<0.0001 ）。優先審査に指定されれば 6 カ月後の 11 月中にも承認される可能性がある。