海外医薬品情報2015

Allogene Therapeutics(Allogene)と共同開発パートナーのServier は、米国臨床腫瘍学会(ASCO2020)バーチャルサイエンティフィックプログラムで、開発中の他家CAR T 細胞療法ALLO-501 と前処置のリンパ球除去療法に使用する抗CD52抗体ALLO-647 について、非ホジキンリンパ腫に対する非盲検の第1 相ALPHA 試験において、用量制限毒性(DLT)、移植片対宿主病(GvHD)、又は免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群(ICANS)は認められず、忍容性も良好であったと発表した。進行中の試験で22 人が安全性評価対象、19 人がデータカットオフ時で少なくとも1 種の腫瘍に対する評価対象であった。1. 有効性：完全奏効(CR)7 人(37%)、部分奏効(PR)が5 人(26%)、奏効率(ORR)は63%であった。CAR T 治療歴の無い患者(N= 16)で、ORR の75%、CR 44%と高値が観察された。ORR の12人の患者のうち9 人(75%)がデータカットオフ時点でも奏効性を維持していた。高用量のALLO-647 の方が高いCR を示した。

抗体薬物複合体の開発企業Immunomedics, Inc.(Immunomedics)は、FDA が、転移性疾患に対して少なくとも2 回の前治療歴を有する転移性トリプルネガティブ乳癌(mTNBC)の成人患者の治療法として抗Trop-2 ADC 薬TRODELVY (sacituzumab govitecan-hziy)を承認した。TRODELVYはトロポブラスト細胞表面抗原-2 に対するヒト型モノクローナル抗体hRS7 IgG1k (sacituzumab)1 分子に7～8(平均7.6)分子のtopoisomerase 阻害剤SN-38 を結合したリンカー（CL2A）を組み込んだADC 薬である。再発または難治性の転移性TNBC患者の治療法としてFDAによって承認された最初のADC藥であり、FDA によって承認された最初の抗Trop-2 ADC 薬でもある。TRODELVY の承認審査は、FDA の加速承認プログラムにおいて、単一群、多施設、第2 相試験における奏効率(ORR)と奏効期間(DoR)に基づいて、加速承認(Accelerated approval)、Breakthrough Therapy (BT)と優先審査に指定されて承認された。

04/10 Gilead , COVID-19 Data on 53 Patients Treated With Investigational Antiviral Remdesivir Through the Compassionate Use Program Published in New England Journal of Medicine > Remdesivir treatment resulted in clinical improvement in 68 percent of patients in this limited data set - ギリアドが開発中の抗ウイルス薬レムデシビルを53人のCOVID-19患者に投与したデータがNEJM誌に掲載された。限られたデータではあるがレムデシビル投与患者の68％に臨床症状の改善が見られた。

FDA が、Cellex Inc.申請の、医療関係者によってCOVID-19 が疑われる個人から採取された血液検体(血清、血漿、全血等)中に存在するSARS-CoV-2 virus に対するIgM およびIgG 抗体の定性的に検出する迅速抗体検査キットqSARS-CoV-2 IgG/IgM Rapid Test について、緊急時使用許可(EUA)を認可した。本検査キットがSARS-CoV-2 virus に対する最初の承認された抗体検査法となった。 qSARS-CoV-2 IgG/IgM Rapid Testは、ヒトの免疫反応の一部としてウイルスに対して生成されたSARS-CoV-2 抗体のIgM およびIgG の検出キットである。SARS-CoV-2 に対するIgM 抗体は一般に最初の感染から数日後に血中に検出されるが、感染過程との関係は十分に解明されていない。SARS-CoV-2 に対するIgG 抗体は感染後、暫く経過後に検出可能になる。 本検査法の特徴は以下の通り。 1) 検体は血清、血漿、または全血から10μL を使用。 2) 迅速で簡便で、1 検査当り15 分で結果が判明、機器は一切不要。 3)手ごろな価格で実施できる。特別の訓練は不要で、時と場所を選ばずに実施可能。 4) 正確で信頼性の高い検査能力から、医師はCT スキャンや他の検査結果と合わせて、即 刻患者の状態を判断できる。

サノフィのワクチングローバル事業部門Sanofi Pasteur とRNA(mRNA)療法の臨床ステージの開発企業Translate Bio は、共同でCOVID-19 に対するmRNA ワクチンを開発すると発表した。今回の提携は、感染症に対する新規mRNA ワクチンの開発を目指して2018年に両社間で締結した既存の契約にCOVID-19 を加える内容である。 サノフィ にとって、今回の提携は新規のCOVID-19 ワクチン候補を開発する取り組みとして2 番目の提携となる。2020 年2 月、サノフィ は、新規COVID-19 ワクチン候補の開発を前進させるために、米国生物医学先端研究開発局(BARDA；Biomedical Advanced Research and Development Authority)との提携を発表している。BARDA との契約で、サノフィは、COVID-19 に対するタンパク質ベースの組換えワクチン候補の開発を開始する。

CytomX Therapeutics, Inc.(CytomX)とアステラス製薬は、CD3 抗原および癌細胞表面の抗原を標的とした新規の二重特異性T 細胞誘導抗体について、癌治療を対象とした共同研究開発、ならびに商業化に関する契約を締結したと発表した。CytomX 所有のProbody 技術基盤およびその技術を用いた独自の二重特異性抗体とCD3タンパクを活用して、革新的な癌治療薬の創出を目指す。 癌抗原を標的とした通常の抗体は、癌細胞に結合するが、その標的癌抗原が発現している正常細胞にも結合することが知られている。一方で、Probody 技術により作製された抗体は、癌微小環境内でプロテアーゼ によって活性化されるまで不活性状態を維持するため、正常細胞への結合を最小限に抑制する。その結果、抗体は癌細胞へ選択的に結合し、毒性が低減され、より有効性と安全性に優れた治療を実現できる可能性がある。

カナダのQuebec に拠点を置く田辺三菱製薬のカナダ子会社Medicagoは、新型Coronavirus感染症(COVID-19)への取組みにおいて、植物由来virus 様粒子(VLP)の作成に成功したと発表した。COVID-19 を惹起するSARS-CoV-2 virus の遺伝子解析結果の報告から、わずか20 日後に当該Coronavirus に対応するvirus 様粒子(VLP；Virus Like Particle)の作成に成功した。COVID-19 のVLP 作製は、ワクチンを開発するための第一歩であり、Medicago は安全性と有効性に関する前臨床試験を実施している。本前臨床試験が順調に進めば、ヒトでの臨床試験を2020 年夏(7 月/8 月)までに開始するために規制当局と協議する予定である。

FDA が、BioMarin Pharmaceutical Inc.(BioMarin)が開発中のAAV5 遺伝子治療valoctocogene roxaparvovec の成人の血友病A に対する生物薬品承認申請(BLA)を受理し、優先審査に指定した。FDA による今回の申請受理により、米国のあらゆる種類の血友病に対する遺伝子治療製品について最初の販売承認申請となる。また、FDA はvaloctocogene roxaparvovec のコンパニオン診断検査を目的としたAAV5 Total Antibody アッセイの市販前承認申請(PMA)も受理している。AAV5 の抗原性が低いことから、BioMarin は、米国の血友病A 患者の約80%は、AAV5 による遺伝子治療が不適となるようなAAV5 に対する既存の抗体を有していないと推定している。このアッセイ法は、Utah 大学の研究所ARUP Laboratories によって創製された。

エーザイは、Personal Genome Diagnostics Inc.( PGDx)と癌遺伝子パネル検査の共同研究開発に関する契約を締結し、研究を開始した。本共同研究開発では、血液サンプルを使用したLiquid biopsy(非侵襲的な体液サンプルを使用して診断や治療効果予測を行う技術)によって、500 以上の癌遺伝子の変異などについて網羅的な解析が可能となる癌遺伝子パネル検査キットを創出し、創薬への活用を図る。経済条件は開示されていない。 上記研究の主な利点は、腫瘍組織を使用できない臨床試験で包括的なゲノムプロファイリングデータを提供することができる点である。また、試験担当医師は薬物反応のダイナミクスと治療抵抗性の新たなメカニズムの評価にも利用することができると考えられる。

Epigenetic 治療薬開発に特化しているバイオ医薬品企業Epizyme, Inc. (Epizyme)が開発中の、ヒストンメチルトランスフェラーゼ、EZH2 阻害剤TAZVERIK(一般名：tazemetostat)錠について、FDAは、成人および16歳以上の小児患者の、完全切除が不適な転移性または局所進行類上皮肉腫治療薬として、第2 相臨床試験における奏効率と奏効期間に基づいて加速承認を認可した。NDA 提出は2019 年5 月23 日。 本効能は、奏効率と奏効期間に基づいて加速承認の下で、優先審査並びに希少病薬の指定も受けて承認された。本効能を継続的に維持するには、確認試験での臨床上のベネフィットを検証し、ラベルへの記載(一変申請)が承認条件である。 転移性または局所性進行類上皮肉腫の患者を対象とした、多施設、非盲検、単一群ホート(コホート5) からなるEZH-202 試験(NCT02601950)において、TAZVERIKの投与を受けた合計62 人中、ORR（95%信頼区間）は15%(7%、26%)で、1.6%の患者が完全奏効、13%が部分奏効を達成した。67%が6 カ月それ以上の奏効期間を達成した。

FDA が、Horizon Therapeutics plc(Horizon)が開発中の甲状腺眼症(TED)の治療薬としてTEPEZZA(一般名：teprotumumab-trbw)を承認した。TEPEZZA は、重度の進行性の視力を奪う可能性が高く、眼球突出(眼球の膨らみ)、複視、視力障害、痛み、炎症、顔の外観の異常さを伴う、自己免疫疾患のTED の治療薬としてFDA が承認した最初で唯一の医薬品である。TEPEZZA は、完全にヒトmAb であり、3 週間に1 回、合計8 回の注入で患者に投与されるinsulin 様成長因子1 受容体(IGF-1R)の標的阻害剤である。 BLA の提出は、2019 年7月6 日、PDUFA のゴールは2020 年3 月8 日に設定されていた。本品はBreakthroughTherapy、優先審査、希少病指定、さらにはファストトラック指定の下で承認された。

アステラス製薬は、子会社Universal Cells, Inc.(Universal Cells)を通じて、癌領域の細胞医療製品の開発に特化したAdaptimmune Therapeutics plc.(Adaptimmune)と、癌患者を対象にした新たな多能性幹細胞由来の他家T 細胞療法の共同開発・商業化に関する契約を締結した。 Adaptimmune は、以前から、多能性幹細胞からT 細胞を分化誘導させる独自の技術を開発している。Universal Cells とAdaptimmune は、2015 年、T 細胞領域におけるユニバーサルドナー細胞に関する独占的ライセンス契約を締結し、共同で遺伝子編集TCR‐T 細胞医療の研究を推進してきた。今回の契約は、既存の共同研究を拡大する契約内容である。 両社は、本契約に基づき最大3 つの標的分子に対して、特異的に作用する新しいT 細胞療法候補を共同開発する。この共同開発では、Adaptimmune が確立した、あるいは開発中の、特定の癌抗原とヒト白血球型抗原(HLA)の複合体を認識する親和性を向上させたT 細胞受容体(TCR)、癌細胞のHLA 型に関わらず特定の癌抗原を認識するHLA 非依存TCR ( HLA-independent TCR：HiT )、および特定の癌抗原を認識するCAR の同定・検証能力の他、フィーダー細胞を使用せずに多能性幹細胞からT 細胞を分化誘導する技術を活用する。アステラス製薬は、これらと、Universal Cell ドナー細胞と遺伝子編集技術を組み合わせることで、免疫拒絶を抑えた革新的な他家T 細胞製品の創製、開発ができると期待している。

FDA は、胃腸管、最も一般的には胃または小腸に発症する腫瘍の一種で、血小板由来成長因子受容体α(PDGFRA)のexon 18 変異を保有する、切除不能または転移性消化管間質腫瘍(GIST)治療薬としてBlueprint Medicinesが開発したkinase 阻害剤のAYVAKIT (avapritinib)を承認した。本承認には、最も一般的なexon 18 変異のPDGFRA D842V 変異を含むGIST が治療対象に含まれる。 2019 年6 月のNDA提出から、FDAのBreakthrough Therapy、ファストトラック、優先審査、希少病の各指定を受けて2020 年1 月9 日に承認された。 承認の根拠となったのは、PDGFRA 遺伝子D842V 変異を有する38 人の患者を含む、PDGFRA 遺伝子exon 18 変異を有するGIST 患者43 人を含む臨床試験結果である。患者は、AYVAKIT 300 mg または400 mg を1 日1 回(QD)経口投与された。 主要評価項目no 奏効率は84%(完全奏効率7%、部分奏効率77%)であった。PDGFRA 遺伝子 D842V 変異陽性患者のサブグループの奏(完全奏効率8%、部分奏効率82%)であった。奏効期間中央値は未達であるが、exon 18 変異陽性の奏効患者の61%は6 カ月以上奏効を持続した(進行中の奏効患者の31%の追跡期間は6 カ月未満）。

FDA は、少なくとも4 回以上の前治療歴が有り、病勢としては2 剤以上のプロテアソーム阻害剤、2 剤以上の免疫調節剤および抗CD38 モノクローナル抗体の治療に抵抗性を示す再発または難治性多発性骨髄腫(RRMM)の患者の治療薬として、Karyopharm Therapeutics, Inc.(Karyopharm)申請の核外輸送蛋白質阻害剤XPOVIO(一般名：selinexor)錠について、コルチコステロイド のデキサメタゾンとの併用療法を迅速承認した。 申請の根拠となったのは、RRMM 患者を対象にした、多施設単一群非盲検第2b 相STROM 試験の結果である。STROM 試験のパート2 では、RRMM 患者122 人に毎週第1 日目と3 日目にXPOVIO 80 mg とdexamethasone 20 mg を併用投与された。患者83 人は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、レナリドミド、ポマリドミドとダラツムマブに難治性を示した。主要評価項目は国際骨髄腫作業グループ(IMWG)によるMM の統一効果判定に基づいた独立評価委員会(IRC)の判定による奏効率(ORR)で、患者83 人のサブグループで25.3%であった。厳密な完全奏効1 人、完全奏効０、最良奏効4 人、部分奏効16 人が含まれている。奏効までの期間の中央値は4 週間、奏効持続期間の中央値は3.8 カ月であった。

大塚製薬の米子会社Astex Pharmaceuticals, Inc.(Astex)が開発中の骨髄異形成症候群(MDS)を対象とした抗癌剤で、経口DNA メチル化阻害配合剤ASTX727 の第3 相試験でポジティブな結果が得られた。本剤は2014 年にEisai Inc.から権利を取得した。本剤は、DNA メチル化阻害剤DACOGEN(decitabine)に新規代謝酵素阻害剤cedazuridine を加えた世界初の経口DNA メチル化阻害配合剤である。 第3 相試験は、18 歳以上の未治療の中間～高リスクMDS 患者を対象にした、本剤と静注用（IV）decitabine の多施設共同、無作為化、非盲検、クロスオーバー比較試験である。被験者は本剤を1 日1 回(QD)5 日間服用後、23 日間休薬することを1 サイクルとする群と、対照薬であるIV 製剤decitabine 20 mg/m2 QD、5 日間静注後、23 日間休薬することを1 サイクルとする群に1：1 に無作為に割り付けた。1 サイクル終了後に投与薬剤を入れ替え、3 サイクル目以降は両群とも本剤を投与するというデザインで、本剤ならびにIV decitabineの薬物動態および薬力学、安全性、忍容性を比較検討した。 主要評価項目であるASTX727 群とIV decitabine 群の5 日間の有効成分のdecitabine の暴露量を2 サイクル終了後のデータで比較して同等性が証明された。また、副次評価項目の安全性と忍容性ならびに薬力学評価では、IV decitabine 群と同程度であった。現在承認済みのメチル化阻害剤は、静注製剤のため通院治療が必要となるが、経口剤ASTX727 はMDS 患者の負担を減らせることから、新治療の選択肢になると考えられる。

市販の他家CAR-T 細胞免疫療法の開発を目指しているAtara Biotherapeutics(Atara)と、提携先のMemorial Sloan Kettering Cancer Center(MSK)の共同研究者らの医師主導による、PD-1 チェックポイント阻害剤ペムブロリズマブ との併用による、mesothelin を標的とする自家CAR-T の局所投与療法の第1 相試験が有望な結果が、ASCO2019で発表された。 ペムブロリズマブ とリンパ除去化学療法を受けた最短追跡期間3 カ月における16 人の悪性胸膜中皮腫患者のサブセットを対象にした第1 相試験(NCT02414269)において、12 カ月間の全生存率は80%、最良総合効果は63%、うち3 人は試験担当医師により完全奏効と評価された。 MSK はまた、mesothelin 関連進行性乳癌患者の治療用として、mesothelinを標的とするCAR T 細胞療法を実施している。

Forty Seventy, Inc が開発中のfirst-in-class の抗C47 抗体Hu5F9-G4 について、アザシチジン(AZA)との併用療法による急性骨髄性白血病(AML)および骨髄異形成症候群(MDS)患者に対する第1b 相試験の最初の試験結果をASCO 2019)で報告した。 Hu5F9-G4(5F9)は、CD47 を標的とする抗体で、マクロファージの免疫チェックポイントである。CD47 は、血球細胞がマクロファージ、樹状細胞等の貪食細胞の攻撃から細胞を守る蛋白質で、赤血球、血小板、リンパ球等の血球細胞表面に存在し、AML/MDS、NHL(非ホジキンリンパ腫)、および乳癌などの固形癌細胞で過剰発現が知られている。CD47 が過剰発現する癌細胞では、CD47 がマクロファージのSIRPα(阻害受容体シグナル制御蛋白α)と結合し“Don’t eat me”のシグナルで貪食から逃れ、免疫系の攻撃を回避している。CD47 は、AML モデルで癌細胞の食作用を誘発し、白血病幹細胞(LSC)の放出を阻害する。アザシチジン(AZA)は、AMLに“eat me”シグナルを誘導し5F9 と相乗作用を示して食作用を増強する。本試験において、AML/ MDS 患者における5F9 の単剤またはAZA との併用による安全性/有効性を検証したところ、5F9 単独またはAZA との併用でMTD に達することなく忍容性は良好であった。また、5F9 はAZA の毒性を増強しなかった。25 人の有効性評価可能な患者において、8/15(53%)の未治療のAML/MDS 患者は、5F9 ＋AZA によりCR/CRiはAML で5/10(50%)、MDS で3/5(60%)であたった。 1/10(10%)のR/R AML / MDS 患者は5F9の単剤に奏効性(MLFS；形態学的に白血病細胞が検出されない状態)を示した。ほとんどの5F9+AZA 奏効患者でLSC 頻度が減少/排除された。奏効患者の50%がフローサイトメトリーで検査した微小残存病変(MRD)は陰性を示した。 4/10(40%)のAML 患者はRBC 輸血非依存性となり、4/5(80%)のMDS 患者は血液学的改善を示した。

DART(dual-affinity re-targeting)技術基盤を有するMacroGenics が開発中の、PD-1×CTLA-4 四価二重特異性抗体MGD019 の切除不能又は転移性腫瘍に対する、第1 相 first-inhuman、オープンラベル、用量漸増、コホート拡大試験の概要が、Chicago で開催される米国臨床腫瘍学会(ASCO 2019)年次総会のAbstract)に掲載された。同試験は2018 年12 月に開始されたばかりである。 MGD019は、PD-1 とCTLA-4 の両シグナル伝達を同時に阻害する新規二重特異性抗体で、個々の抗体の併用よりも抗腫瘍活性及び/又は安全性を改善すべく開発された。本剤は、いずれの分子に対しても独立に阻害するFc を含む四価DART 分子(各抗原に対して二価)で、両分子を共発現している細胞に対して優先的に同時に阻害することはin vitro で検証済みである。

FDA が、株式非公開の私企業であるAprea Therapeutics(Aprea)が開発中のAPR-426(腫瘍抑制性タンパクp53 を標的にした新規抗癌剤)によるTP53 に変異を有する骨髄異形成症候群(MDS)に対する治療をFast Track に指定し、更に希少病薬にも指定した。p53 腫瘍抑制遺伝子は、ヒトの癌で最も高頻度に変異を生じている遺伝子で、全腫瘍の約50%に認められている。この変異は、抗癌剤に対する耐性や全生存率の低さに関連していることが多く、癌治療における重大なアンメット・メディカルニーズであると考えられる。 APR-246は、野生型p53 遺伝子の立体構造および機能を回復させることによって、変異型および不活性化されたp53 タンパク質を再活性化し、ヒト癌細胞においてプログラム細胞死を誘導することが示されている。APR-246 は、特にMDS、AML、および卵巣癌を含む多様な固形および血液腫瘍に対して前臨床 試験で抗腫瘍活性を示すことが確認されている。さらに、化学療法などの伝統的な抗癌剤、ならびにより新しい機序に基づく抗癌剤や癌免疫療法である免疫チェックポイント阻害剤の両者との併用による前臨床試験で、強い相乗効果が認められている。更に、この前臨床試験結果に加えて、APR-246 の第1/2 相臨床試験プログラムが終了し、血液腫瘍およびTP53 遺伝子変異陽性の固形腫瘍に対して、好ましい安全性プロファイル、生物活性および臨床効果が実証された。

Allogene Therapeutics, Inc. (Nasdaq: ALLO)(Allogene)と他家CAR T 細胞療法(AlloCAR TTM)の共同開発パートナーのServier が開発中の、Allogene のAlloCAR T™の開発候補ALLO-501 の再発・難治性非ホジキンリンパ腫(NHL)の臨床評価に関するIND をFDA が認可した。Allogene は、ALLO-501 プログラムのスポンサーである。 第1 相臨床試験は、再発/難治性びまん性大細胞型B 細胞リンパ腫(DLBCL)または濾胞性リンパ腫(FL)の最も一般的なNHL サブタイプに対するALLO-501 の用量を漸増して安全性・忍容性を評価するデザインである。ALLO-501 は、フルダラビン /シクロホスファミド(Flu / Cy)およびAllogene 独自の抗CD52 モノクローナル抗体ALLO-647 によるリンパ球枯渇後に投与される。第1 相ALPHA 試験は最大24 人に対して2019 年前半に開始予定である。