海外医薬品情報2015

03/11 BMY , PD-1 , CTLA-4 , HCC U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) + Yervoy® (ipilimumab) for Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC) Previously Treated with Sorafenib ソラフェニブ（商品名：ネクサバール）治療歴のある肝細胞がん（HCC）に対して、抗PD-1抗体オプジーボとCTLA-4抗体ヤーボイの併用による治療をFDAが承認した。

03/04 Roche , Diagnosis , Hepatocellular carcinoma (HCC) FDA grants Breakthrough Device Designation for Roche's Elecsys GALAD score to support earlier diagnosis of hepatocellular carcinoma ロシュが開発した肝細胞がんの早期診断を支援するGALAD点数をFDAが「画期的診断法」に指定した。

01/27 Roche , PD-L1 inhibitor , Liver cancer Roche submits supplemental Biologics License Application to the FDA for Tecentriq in combination with Avastin for the most common form of liver cancer ロシュは アバスチン併用による 抗PD-L1抗体テセントリクの 肝臓がん治療について 効能追加の承認申請（sBLA ）を提出した。

01/20 AZN , PD-1 inhibitor , CTLA-4 inhibitor , Liver cancer Imfinzi and tremelimumab granted Orphan Drug Designation in the US for liver cancer - for the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC), the most common type of liver cancer. アストラゼネカのPD-1阻害薬イムフィンジと開発中のCTLA-4阻害薬トレメリムマブが肝細胞がん（HCC）の治療薬として、 それぞれFDAの オーファン治療薬指定を受けた。HCCはもっとも多いタイプの肝臓がんである。アストラゼネカは、これまでに全身投与治療薬を使用していない局所領域治療不適応の切除不能・進行性肝細胞がんの患者を対象として イ ムフィンジとトレメリムマブの併用を一次治療とするフェーズ３試験HIMARYAを実施している。

Nov 22, 2019 Roche , PD-L1 inhibitor , Liver cancer Roche presents pivotal data demonstrating Tecentriq in combination with Avastin improves overall survival in people with the most common form of liver cancer ロシュは最も一般的な型の肝臓がん患者において、テセントリクがアバスチンとの併用で全生存期間の改善を示した申請用データを発表した。これまで全身投与の抗がん治療をうけていない切除不能の肝細胞がん（HCC）の患者を対象として、ソラフェニブ（製品名ネクサバール）と比較して統計的に有意、かつ臨床上有意義な全生存期間と無増悪生存期間の改善が示された。テセントリクとアバスチンの併用は死亡リスク（OS）を42％軽減（p=0006）、病勢悪化または死亡のリスク（PFS）を41％軽減（p<0.0001）した。 （参考） PD-L1阻害薬テセントリクは2016年5月に膀胱がんを適応症と初回承認を取得、同年（2016年）10月に非小細胞肺がん（NSCLC）でも承認された。2018年売上高は800億円にとどまったが、昨年（2018年）12月にアバスチン併用によるNSCLCの一次治療が承認され、本年（2019年）3月にはアブラキサンとの併用でトリプルネガティブ乳がん適応症の追加が承認された。2019年は第3四半期（9か月）で前年比2.5倍1500億円となり、年間2000億円の大台を超える見通しである。先行するPD-1阻害薬の売上高はキートルーダが2018年7800億円（88%増）、第3四半期（3か月）は64%増だった。オプジーボは2018年6300億円（36%増）、第3四半期（3か月）は1%増と低迷している。

Nov 11, 2019 BMS , PD-1 inhibitor , CTLA-4 inhibitor , Hepatocellular carcinoma (HCC) U.S. Food and Drug Administration Accepts for Priority Review Bristol-Myers Squibb’s Application for Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) Combination for Patients with Previously Treated Advanced Hepatocellular Carcinoma - The FDA also granted Opdivo plus Yervoy Breakthrough Therapy Designation for this potential indication オプジーボとヤーボイの併用による「前治療歴のある進行性肝細胞がん」追加適応症の承認申請をFDAが受理すると同時にブレークスルー治療に指定した。 （参考） オプジーボの単独療法は、ネクサバール無効の肝細胞がん患者に対する二次治療として 2017年に加速承認されている。

Oct 21 , Roche , PD-1 inhibitor , Hepatocellular carcinoma (HCC) Roche’s Tecentriq in combination with Avastin increased overall survival and progression-free survival in people with unresectable hepatocellular carcinoma ロシュのPD-1阻害薬テセントリクは抗VEGF抗体アバスチンとの併用により、切除不能の肝細胞がん患者において全生存期間および無増悪生存期間を改善した。 （参考） ロシュによると「全生存期間の改善」が切除不能・肝細胞がんの一次療法で実現されたのは10年以上ぶり。肝細胞がんは全世界で毎年75万人が罹患するがその半分は中国。アジアでの罹患率が高いものの、米国でも1980年の３倍以上に増加している、という。 PD-1阻害薬によるHCC治療はオプジーボが2017年9月にソラフェニブ（ネクサバール）服用後に悪化した患者の二次療法として承認された。その後、キートルーダが2018年11月に同様の二次時療法として承認された。メルクはエーザイと共同開発するマルチキナーゼ阻害薬レンビマの単独投与による一時療法の承認を2018年8月に取得し、さらにキートルーダとレンビマの併用による一時療法ではFDAのブレークスルー指定を受けている。 今回のテセントリクとアバスチン併用の成功により、PD-1阻害薬の他剤との併用による一時療法ではロシュがメルクを逆転して一番乗りの承認を取得することになりそうだ。一方、オプジーボは単独投与によるHCC一時療法のP3試験に失敗したことを本年（2019年）6月に発表した。肺がんでの適応症拡大に遅れたオプジーボはHCCでも失敗が繰り返されているようだ。

Sep 30, 2019 ,  Roche ,  PD-1 inhibitor ,  Bladder cancer Roche presents positive Phase III results for Tecentriq® (atezolizumab) in combination with platinum-based chemotherapy in people with previously untreated advanced bladder cancer 前治療歴のない進行性膀胱がんに対してロシュの抗 PD-L1 抗体テセントリクと白金製剤を併用した P3 試験の結果は良好であった。

Sep 29, 2019 .  Lilly ,  RET inhibitor ,  Thyroid cancer Lilly Announces Positive Registrational Data for Selpercatinib (LOXO-292) in Heavily Pretreated RET-Altered Thyroid Cancers 前治療が難航した RET 変異を有する甲状腺がんに対する、 selpercatinib ( セルペルカチニブ、 LOXO-292) の良好な申請用データをリリーが発表した。リリーが本年（2019年）1月に買収した Loxo Oncology が創薬した。

Sep 28, 2019 　　 GSK ,  ICOS receptor agonist ,  Head and neck squamous cell carcinoma GSK presents new data showing promising anti-tumour activity with GSK3359609, an ICOS receptor agonist, in combination with pembrolizumab in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) ICOS 受容体作動薬 GSK3359609 とキートルーダ（ pembrolizumab ）の併用が示した頭頚部がんに対する有望なデータを GSK が発表。

エーザイとメルクは、エーザイ創製の経口マルチキナーゼ阻害剤レンビマ(一般名：レンバチニブ)と、メルク の抗PD-1 抗体キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)との併用療法について、局所治療に不適な切除不能進行性肝細胞癌の1 次療法がFDA から、Breakthrough Therapy(BT)の指定を受けた。 2018 年1 月の進行性または転移性腎細胞癌、2018 年7 月の高頻度マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability-high：MSIH）を有さない、またはDNA ミスマッチ修復機能（proficient mismatch repair: pMMR）を有する進行性または転移性子宮内膜癌に次いで3 回目となる。 今回のBT 指定は第Ib 相116 試験／KEYNOTE-524 試験の中間解析結果に基づくもので、2019 年の米国癌学会(AACR 2019)で発表した。第Ib 相116 試験／KEYNOTE-524 試験は、切除不能な肝細胞癌に対するレンビマ とキイトルーダとの併用療法に関する安全性と有効性を評価する、非盲検、単一群、多施設共同、第1b 相試験である。 切除不能な肝細胞癌のステージについては、BCLC(Barcelona Clinic Liver Cancer)病期分類でステージB(肝動脈化学塞栓療法が不応であること)、またはステージC、Child-Pugh 分類がクラスA およびECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）の全身状態のステータスが1 以下の患者を対象にした。主要評価項目は、安全性、独立画像判定(IIR)によるmRECIST に基づく奏効率(ORR)および奏効期間( DOR)を、副次および探索的評価項目として全生存期間(OS)、無増悪生存期間( PFS)および無増悪期間(Time To Progression： TTP)を評価した。

FDA は、白金製剤含有化学療法の治療中または治療後に進行した、局所進行あるいは転移性膀胱癌の成人患者の治療薬として、ヤンセンのFGFR1、FGFR2、FGFR3 & FGFR4 阻害剤BALVERSA(erdafitinib)を加速承認制度の下で、Breakthrough Therapyおよび優先審査に指定して承認審査を行い、認可したと発表した。患者は、FDA が承認したコンパニオン診断法(CDx)を使用してBALVERSA の治療に選択することが義務づけられている。CDx はQIAGEN が開発した“Therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit”で、BALVERSA と同時に承認された。 BALVERSA の有効性は、化学療法による治療後に進行した、FGFR2 またはFGFR3 の遺伝子変異を伴う、局所進行または転移性膀胱癌患者87 人を登録した臨床試験で検討された。これらの患者における全体の奏効率は32.2%であり、2.3%が完全奏効(CR)を達成し、ほぼ30%が部分奏効(PR)を示した。奏効期間は平均5.5 カ月継続した。本試験の被験者の約4 分の1 は、これまでに局所進行または転移性膀胱癌患者の標準治療法である抗PD-L1 / PD-1 抗体療法の治療を受けていた。抗PD-L1 / PD-1 抗体療法に反応していなかった患者で、BALVERSA に対する反応が認められた。

Merck KGaA の米国およびカナダにおけるバイオ医薬品事業部門EMD Seronoとファイザーが共同開発中の抗PD-L1 抗体バベンチオ(一般名：アベルマブ)と、ファイザーのインライタ (一般名：アキシチニブ)との併用療法について、進行腎細胞癌(RCC)患者に対するsBLA をFDA が受理し優先審査に指定した。審査の終了目標は、2019 年6 月に設定された。 一変承認申請の根拠は、前治療歴の無い進行RCC 患者を対象にした、バベンチオ とインライタ との併用療法を評価した第3 相JAVELIN 腎101 試験データである。 JAVELIN と名付けたバベンチオの臨床開発プログラムは、少なくとも30 本の臨床プログラムからなり、15 の異なるタイプからなる9,000 人以上の癌患者を登録して進行中である。RCC に加えて、これらの腫瘍のタイプには、乳癌、胃癌/胃・食道接合部位癌、頭頸部癌、Merkel 細胞癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌などが含まれる。

Merck/MSD の抗PD-1 抗体キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)を癌免疫療法試験ネットワーク(CITN)のCITN-09 / KEYNOTE-017 試験結果に基づいて、再発・局所進行又は転移性Merkel 細胞癌(MCC)の成人と小児患者の治療薬としてFDA が承認した。 これまでに全身療法を受けていない再発性局所進行又は転移性MCC 患者を対象とした第2 相試験で、KEYTRUDA 単剤療法が、奏効率56%を示したことが評価された。本効能のsBLA は、希少病薬の指定を受け、2018 年6月29 日に申請され腫瘍の奏効率と奏効の持続性に基づいて加速承認制度の下で承認された。本承認効能の継続には、確認試験で臨床上のベネフィットの証明が承認条件になっている。 KEYNOTE-017 試験において治療を受けた患者50 人の年齢の中央値は71 歳(範囲；46〜91 歳、80%は65歳以上)、 68%が男性、90%が白人で、ECOG スコアは0(48%)と1(52%)であった。患者の14%がIIIB 期、86%がIV 期であった。局所性または局所性疾患を有する患者については、84%が以前に手術を受け、そして70%が以前に放射線療法を受けていた。

FDAは、Regeneron Pharmaceuticals, Inc.(Regeneron)とサノフィが開発中のLIBTAYO(一般名：cemiplimab-rwlc)を根治的切除術または根治的放射線療法が不適な、転移性扁平上皮癌(CSCC)、あるいは局所進行CSCC 患者の治療薬として承認した。LIBTAYO は免疫チェックポイント阻害剤(CPI)抗PD-1 完全ヒトモノクローナル抗体(mAb)で、米国において進行CSCC 治療薬としては最初で唯一の製品である。また抗PD-1 抗体としては3 番目の承認である。 LIBTAYO のFDA 承認は、オープンラベル、多施設、非無作為化、第2 相EMPOWER-CSCC-1 (Study 1540)試験と多施設、オープンラベル、非無作為化、第1 相1423 試験の2 本の進行CSCC 拡大コホートの統合解析結果に基づいている。この統合解析データの有効性の主要評価項目は、独立中央審査(ICR)で審査される確定奏効率(ORR)と確定奏効期間(DOR)であった。有効性は全ての被験者のフォローアップが少なくとも6 カ月経過後に判定された。統合有効性評価の対象患者は108 人であった 。 PAR Library » Sanofi , PD-1 inhibitor , Skin cancer

免疫システムの進化の力を利用して新規T 細胞療法を開発することにより癌の治癒を目標に、臨床段階の開発品目を有するバイオ医薬品ベンチャー企業Eureka Therapeuticsが、肝癌の最も一般的な病型である肝細胞癌(HCC)を有するAFP 陽性患者に対して、現在進行中のET140202 T 細胞療法のPOC 試験から得られた予備的な安全性および臨床結果をボストンで開催されたCAR-TCR Summit のLate-Breaking Session で報告したと発表した。 中国Xi'An Jiaotong(西安交通)大学の第一附属病院で実施されているET140202 T 細胞療法のPOC 試験結果によると、6 例の患者に対してサイトカイン放出症候群(CRS)、または薬物関連神経毒性が観察されず、好ましい安全性プロファイルを示した。更に、IV 投与群の1例は完全奏効を達成し、全体では6 例の患者のうち3例の癌が退縮した。

エーザイとMerck & Co., Inc.(Merck)のmulti-kinase 阻害剤レンビマ(一般名：レンバチニブ)が、単剤による全身化学療法歴の無い切除不能肝細胞癌に対する治療薬として、中国国家薬品監督管理局(NMPA)より承認を取得した。中国では、2017 年10 月に肝細胞癌の効能で承認申請を行い、既存の治療に比べて治療上の顕著なメリットを有するとして優先審査品目に指定され、申請から約10 カ月で承認を取得した。本承認は、中国におけるレンビマ の初めての承認である。肝細胞癌の発症率が最も高い中国において、切除不能肝細胞癌に対する全身化学療法の1 次療法として使用可能な薬剤としては、約10 年ぶりの新薬となる。 承認の根拠は、全身化学療法歴のない切除不能肝細胞癌患者954 人を対象に、レンビマと標準治療薬ソラフェニブとの有効性および安全性を比較する、多施設共同、非盲検、無作為化、グローバル、第3 相REFLECT(304)試験である。 全生存期間(OS)について、レンビマのソラフィニブに対する非劣性が統計学的に証明された。また、PFS、TTP およびORR について、ソラフェニブに対して、統計学的に有意に、かつ臨床的に意義のある改善を示した。

エーザイとメルク/MSD(メルク)が共同開発中のマルチキナーゼ阻害剤レンビマ (一般名：レンバチニブ)について、単剤療法による切除不能肝細胞癌に対する1 次療法として、FDA から承認を取得した。本承認は、レンビマ の肝細胞癌に関わる適応として、2018 年3 月の国内承認に続いて2 番目の承認取得になる。また、米国において、切除不能肝細胞癌の全身化学療法の1 次療法として、約10 年ぶりの新治療薬の創出となる。 承認申請はレンビマ の全身化学療法歴の無い切除不能な肝細胞癌患者を対象にした、臨床第3 相REFLECT 試験(304 試験)結果に基づいている。主要評価項目の全生存期間(OS) 中央値は、レンビマ群13.6 カ月、ソラフェニブ群12.3 カ月 [ハザード比(HR) 0.92; (95%CI = 0.79-1.06)] で、レンビマのソラフェニブ に対する統計学的非劣性が証明された。

タカラバイオ(タカラ)は、大塚製薬(大塚)とNY-ESO-1・siTCRTM 遺伝子治療薬(開発コード番号：TBI-1301、TBI-1301-A)及びCD19・CAR 遺伝子治療薬(開発コード番号：TBI-1501)の、日本国内における共同開発・独占販売に関する契約を締結した。 NY-ESO-1・siTCRTM 遺伝子治療は、 癌患者から採取したリンパ球(T 細胞)に癌細胞を特異的に認識するTCR 遺伝子を体外で導入し、培養によって増殖させた後に治療薬として患者に輸注する治療法である。TCR 遺伝子が導入されたリンパ球が、癌細胞を特異的に認識して攻撃し、消滅させる効果が期待される。現在、日本国内においては、滑膜肉腫を対象とした第1/2 相試験を実施中である。また本治療薬は2018 年3 月27 日に厚労省の『先駆け審査指定制度』の対象品目に指定されている。 CD19・CAR 遺伝子治療は、 急性リンパ芽球性白血病(ALL)を含む多くのB 細胞性リンパ腫およびB 細胞の表面に発現しているCD19 タンパク(抗原)を特異的に認識するCAR(キメラ抗原受容体)の遺伝子を、患者由来のリンパ球に導入し、再び輸注する治療法である。現在、日本国内においては、成人のALL に対する第1/2 相試験を実施中である。

エーザイとメルクのマルチキナーゼ阻害剤レンビマ(一般名：レンバチニブメシル酸塩)が、世界に先駆けて日本において、切除不能な肝細胞癌の効能追加の承認を取得した。今回の承認は、エーザイが実施したレンビマ の全身化学療法歴の無い切除不能肝細胞癌患者を対象にした第3 相304/REFLECT 試験の結果に基づいている。レンビマ は、標準薬のソラフェニブを対照に、主要評価項目である全生存期間(中央値)の統計学的な非劣性を証明した[13.6 ヵ月vs. 12.3 ヵ月、ハザード比 = 0.92,(95%CI; 0.79-1.06)]。 エーザイとメルクは、レンビマとメルクの抗PD-1 抗体キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)との併用療法について6 種の癌(子宮内膜癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、頭頸部癌、膀胱癌、黒色腫)における11 の適応取得を目的としたバスケット型臨床試験を実施すべく、準備を進めている。