海外医薬品情報2015

中外製薬は、中外製薬グループの在シンガポール研究拠点のChugai Pharmabody Pte Ltd.(CPR)が、シンガポール科学技術研究庁(A*STAR)と共に、新型コロナウイルス 感染症(COVID-19)に対する抗体医薬の共同研究を開始したと発表した。 　 この研究は、A*STAR 関連機関のシンガポール免疫学ネットワーク(SIgN)のシニア主席研究員Dr. Cheng-I Wang の研究チームにより見出された、COVID-19 治療の抗体藥候補に関するものである。リード抗体は多様性の高い人工ヒト抗体ライブラリから得られ、COVID-19 のSARS-CoV-2 に対する中和能を示している。CPR は、抗体研究では世界トップクラスの技術力を活かし、抗体の最適化を進め、独自の抗体工学技術を適用して開発候補を作製する。

第一三共は、CD19 を標的とするキメラ抗原受容体T 細胞(CAR-T 細胞)療法axicabtagene ciloleucel(Axi-Cel)(KTE-C19；欧米承認名YESCARTA)について、再発又は難治性B 細胞リンパ腫に係る再生医療等製品製造販売承認申請を国内で行った。第一三共は、2017 年8 月にGilead Sciences に買収され、その傘下に入ったKite Pharma, Inc.(Kite)から、2017 年1 月に本品の国内における開発、製造及び販売の独占的権利を取得していた。 本申請は、Kite が実施したグローバル第1/2 相ZUMA-1 試験、および再発又は難治性のB 細胞リンパ腫を対象に第一三共が実施した国内第2 相臨床試験の結果に基づくものである。国内第2 相臨床試験は主要評価項目の奏効率の達成基準を満たしており、試験結果の詳細は今後、学会等にて公表する予定。本品は厚労省より、びまん性大細胞型B 細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔(胸腺)大細胞型B 細胞リンパ腫(PMBCL)、形質転換濾胞性リンパ腫(TFL)および高悪性度B 細胞リンパ腫(HGBL)を対象として希少疾病用再生医療等製品指定を受けている。

12/05 Novartis , Strategy Novartis expects to sustain long-term growth with a robust pipeline of 25+ potential blockbusters highlighted at R&D Day（ノバルティスはR&D説明会を開催し、開発パイプラインにある25品目を上回るブロックバスター候補に焦点を当てて長期的な成長力を維持する見通しを明らかにした） フェーズ２段階にある60プロジェクトから10プロジェクト以上が2020年から2021年にかけて申請用フェーズ３試験に進む。そのうち90％以上がファーストインクラスまたはfirst-in-indicationとなる 臓器移植およびシェーングレン症候群に対するiscalimab（イスカリマブ）、腎臓疾患およびPNHに対するLNP023、骨髄異形成症候群に対するMBG453、心血管リスクに対するTQJ230など、アンメット・ニーズが大きい治療両分野に新薬候補が創出されている 再発性多発性硬化症に対するオファツムマブ、喘息に対するフェビピプラント、前立腺がんに対する放射性治療薬Lu-PSMA-617、肺がんに対するカナキヌマブなどを今後短期間に発売する予定

京大iPS 細胞研究所(CiRA)と武田薬品は、新たなプログラム開始に伴い、新規iPS 細胞由来キメラ抗原受容体(CAR)遺伝子改変T(CAR-T)細胞療法(iCART)に関する研究成果が、両社の共同研究プログラムT-CiRA から武田薬品に継承されたと発表した。T-CiRAの契約条件に従い、武田薬品は本iCART 製品の全世界における開発と商業化権を有し、CiRAは開発の進捗や承認に応じたマイルストン収入を得る。武田薬品とCiRA は引き続き連携し、2021 年の First-In-Human(FIH)試験の実現に向け、iCART プログラムを開始する。

Forty Seventy, Inc が開発中のfirst-in-class の抗C47 抗体Hu5F9-G4 について、アザシチジン(AZA)との併用療法による急性骨髄性白血病(AML)および骨髄異形成症候群(MDS)患者に対する第1b 相試験の最初の試験結果をASCO 2019)で報告した。 Hu5F9-G4(5F9)は、CD47 を標的とする抗体で、マクロファージの免疫チェックポイントである。CD47 は、血球細胞がマクロファージ、樹状細胞等の貪食細胞の攻撃から細胞を守る蛋白質で、赤血球、血小板、リンパ球等の血球細胞表面に存在し、AML/MDS、NHL(非ホジキンリンパ腫)、および乳癌などの固形癌細胞で過剰発現が知られている。CD47 が過剰発現する癌細胞では、CD47 がマクロファージのSIRPα(阻害受容体シグナル制御蛋白α)と結合し“Don’t eat me”のシグナルで貪食から逃れ、免疫系の攻撃を回避している。CD47 は、AML モデルで癌細胞の食作用を誘発し、白血病幹細胞(LSC)の放出を阻害する。アザシチジン(AZA)は、AMLに“eat me”シグナルを誘導し5F9 と相乗作用を示して食作用を増強する。本試験において、AML/ MDS 患者における5F9 の単剤またはAZA との併用による安全性/有効性を検証したところ、5F9 単独またはAZA との併用でMTD に達することなく忍容性は良好であった。また、5F9 はAZA の毒性を増強しなかった。25 人の有効性評価可能な患者において、8/15(53%)の未治療のAML/MDS 患者は、5F9 ＋AZA によりCR/CRiはAML で5/10(50%)、MDS で3/5(60%)であたった。 1/10(10%)のR/R AML / MDS 患者は5F9の単剤に奏効性(MLFS；形態学的に白血病細胞が検出されない状態)を示した。ほとんどの5F9+AZA 奏効患者でLSC 頻度が減少/排除された。奏効患者の50%がフローサイトメトリーで検査した微小残存病変(MRD)は陰性を示した。 4/10(40%)のAML 患者はRBC 輸血非依存性となり、4/5(80%)のMDS 患者は血液学的改善を示した。

第一三共は、カナダのバンクーバーに拠点を置くZymeworksと2016 年9 月に締結した共同研究およびクロスライセンス契約に基づくオプション権を行使し、特定の癌免疫療法に関わる二重特異性抗体を商業化する権利を取得したと発表した。第一三共は、自社の開発候補品となる癌免疫二重特異性抗体を獲得し、その商業化に向けた開発に着手することを決定したことから、本契約の規定に従い、第一三共はZymeworks に350 万米$を支払う(同社への支払い総額2,450 万米$)。

米国メリーランド州ゲティスバーグに拠点を置くグローバル細胞治療並びにライフサイエンス開発企業MaxCyte は、Gilead Sciences 傘下のKite Pharma との提携関係を拡大して、新たに複数の薬剤の臨床開発ならびに商業化に関わる合意事項を追加したと発表した。追加合意の内容は、Kite がMaxCyte のFlow Electroporation® Technology を使用することが可能になり、virus を使用しない細胞工学を用いて最大10 の標的とする複数のCAR-T 細胞療法を開発するというものである。 両社間のオリジナル提携契約は次の通りである：2018 年11 月、MaxCyte とKite は、CAR-T 細胞療法の開発に関して、Kite はMaxCyte の細胞工学技術の非独占的な臨床ならびに商業使用の権利を取得し、MaxCyte は、開発ならびに規制当局の許認可に関わるマイルストンの支払い、および販売に伴うロイヤルティを含む支払いやその他のライセンス費用などを受領する。

アンチセンス薬のトップ企業Ionis Pharmaceuticals, Inc. (Ionis)が、初期のハンチントン病(HD)患者に対するIONIS-HTTRx (RG6042)の第1/2 相試験のポジティブな最新データを第13 回 CHDI HD 年次総会で報告した。本品はRoche との共同開発品である。 第1/2 相試験では初期HD 患者46 人について、13 週にわたり1 ヵ月に1 回、IONISHTTRx(RG6042) あるいはプラセボ をクモ膜下注射した。IONISHTTRx(RG6042)投与により、患者のCSF 中のハンチントン遺伝子変異(mHTT)蛋白の有意な減少が用量依存的に観察された。この臨床試験は現在も進行中である。

　エーザイとバイオジェンが共同開発中の抗アミロイドβプロトフィブリル抗体BAN2401の 第２相201試験は中間解析でベイジアン解析に基づく成功基準である主要評価項目を達成できなかった。事前に規定した12 ヵ月投与時点の早期終了条件は満たさなかったが、プロトコール通りに最終の18ヵ月時点まで投与を継続して包括的な解析を行う。最終解析結果は2018 年後半に得られる予定。 　BAN2401はアミロイドβ（Aβ）の中間体Aβプロトフィブリルを選択的に認識・除去するヒト化モノクローナル抗体である。Aβプロトフィブリルは神経変性過程を誘発・促進すると示唆されている。201試験はAβの脳内蓄積がバイオマーカーで確認済された早期アルツハイマー病患者を対象とした、placebo 対照、二重盲検、並行群間比較試験である。12 ヵ月時点の中間解析はエーザイが開発した評価指標「ADCOMS」(Alzheimer's Disease Composite Score)を用いて行われた。ベイジアン解析を用いて、最終時点でplacebo 群と比較して病勢悪化を25%以上抑制する確率が80%以上になるか否かを判定した。 　18 ヵ月時点の最終解析は、ADCOMSに加えて各種の臨床評価指標、さらにアミロイド PETで測定した脳のアミロイド蓄積量やMRIで測定した総海馬体積等の変化など、より包括的に評価される。 Link » エーザイ ,   Biogen 、

　ノルウェーのオスロを拠点とするTargovax社が、膵癌切除患者を対象にRASペプチドを製剤化したTG01とアジュバント（GM-CSF）を 標準療法のゲムシタビン化学療法と併用した第1/2 相臨床試験CTTG01-01の最初のコホート解析で有望な生存データが得られたと発表した。 　RAS 変異は多くの癌種に認められ、患者の予後は非常に厳しい。膵癌の85%にRAS変異が認められている。CTTG01-01試験はゲムシタビン 6 サイクルと同調させて、G01/GM-CSF を36 回投与した。最初のコホート（19人）の2 年生存率は、投与開始の平均2 カ月前となる切除手術から計算すると68%（13/19）、投与開始時点から計算すると63%（12/19）だった。公表文献から集計されたゲムシタビン単剤投与の２年生存率30%～53%を上回った。 LINK   すい臓がん     腫瘍免疫（IO）

国立がん研究センターと東京大学、第一三共は、血液がんに対する新規分子標的薬としてエピジェネティックな ヒストンメチル化酵素EZH1 とEZH2 の二重阻害剤（DS-3201b）を共同開発し、成人T 細胞白血病リンパ腫（ATL）を含む悪性リンパ腫患者に対し、世界初の人に投与するfirst-in-human試験として第1 相試験を開始した。 国立がん研究センター研究所の造血器腫瘍研究分野 北林一生研究分野長のグループは、癌幹細胞の維持に必須な酵素としてEZH1/2を発見し、2 つの酵素をともに阻害することで、癌幹細胞を根絶、治療抵抗性を打破し、再発を抑制することを示唆する研究成果を得ている。これまでの非臨床試験で急性骨髄性白血病や非ホジキンリンパ腫に有効であることが示唆されている。 東京大学大学院新領域創成科学研究科の渡邉俊樹教授、山岸誠特任助教のグループが、ATL の発症と進展にEZH1/2 に依存的なエピゲノム異常があることを発見した。さらに、正常細胞に比べ、ATL 細胞はEZH1/2 によるエピゲノム変化に強く依存した細胞であるため、EZH1/2 の二重阻害は非常に高感度かつ特異的にATL 細胞の生存能を低下させることが判明した。また、ATL の原因となるヒトT 細胞白血病ウイルスI 型（HTLV-1）キャリアの血液細胞にこの阻害剤を処理することにより、感染細胞が選択的に除去されることを見出している。 Link   企業分析➜ 第一三共 　新薬開発➜ 血液がん

サノフィのワクチン事業部門Sanofi Pasteurが、ジカウイルスの感染と発症予防に向けたワクチンの開発に着手した。Sanofi Pasteurは、デング熱ワクチンDENGVAXIAの承認を取得しており、その研究開発部門や産業基盤を応用することによりジカ熱ワクチンの候補を速やかに特定できる可能性がある。 ジカウイルスは、デングウイルスときわめて近いウイルスで、Flaviウイルス科に属し、同じ種類の蚊が媒介する。最近、ブラジルでの流行が確認され、妊婦が感染すると小頭症の子供が出生リスクの上昇が問題視されている。 Link   企業分析➜ Sanofi 　新薬開発➜ ワクチン（予防）

ジョンソン＆ジョンソンが２年ぶりに、医薬品事業（ヤンセン、Janssen）単独のアナリスト説明会を開催し、新薬開発の好調ぶりを報告した。この２年間、各四半期の対前年伸び率はすべて、ブランド医薬品市場の成長率2.98％（2009-2014 ＣＡＧＲ）を上回り、売上高は250億ドル（2012年）から320億ドル（2014年）へと大幅に拡大した。その結果、グローバル製薬企業のなかで一二を争う成長率を実現し、米国内での医療用医薬品売上げは１位となった。 2009年以降の新薬承認数は年間平均２品目を上回るハイ・ペースとなり、合計14品目の新薬を発売してきた。その中には、XARELTO（血液凝固）、INVOKANA（糖尿病）、ＳＴＥＲＡＬＡ（乾癬）、ＳＩＭＰＯＮＩ（関節リウマチ）、ＩＮＶＥＧＡ ＳＵＳＴＥＮＮＡ（統合失調症）、ZYTIGA（前立腺がん）など、数多くのブロックバスター製品が含まれている。 今後も、2019年まで（５年間）にブロックバスター候補の新薬10品目、他にも効能拡大などのライン・エクステンション（Ｌｉｎｅ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）プロジェクトで40件の承認申請を予定している。開発パイプラインに関しては、「広さと、深さ」に加えて、「持続可能性」をも誇っている。

サノフィと Regeneron が共同開発中の抗 PCSK9 抗体のアリロクマブ alirocumab （商品名： PRALUENT）のODYSSEY LONG TERM試験の結果が3月22日発行のNEJM誌に掲載された（➔  par news ）。 ODYSSEY LONG TERM試験は、心血管系イベントリスクの高い高コレステロール血症患者2,341例を対象として、アリロクマブ150mgを2週ごとに投与する群とプラセボ群を18ヵ月間（78週）にわたり比較する試験である。 アリロクマブ群（1,553例）は、プラセボ群（788例）と比較して、主要評価項目である24週時点のLDL-Cを62％低下させ（p＜0.0001）、この作用は78週にわたり持続した。78週時点のLDL-Cの低下率は56％であった（p＜0.0001）。 心血管系イベントの評価はODYSSEY LONG TERM試験の目的ではないが、主要心血管系イベント（死亡、心筋梗塞、脳卒中、入院を要する不安定狭心症）の発現は、アリロクマブ群1,550例中27例（1.7％）、プラセボ群788例中26例（3.3％）であった（HR：0.52、95％CI：0.31-0.90、p＜0.01）。約18,000例を対象としてアリロクマブの循環器弛緩に対する有用性を5年間にわたり評価するODYSSEY OUTCOMES試験が現在、継続して行われている。 （参考） FDAへの承認申請は今年（2015年）１月26日付で審査期限６ヶ月の優先審査で受理され、PDUFA期限は７月24日となった。「優先審査」は小児の希少病治療薬開発に関してFDAがバイオマリン社に賦与した「バウチャー（証票）」を買い取って権利を得ていた。競合するアムジェンの「エボロクマブ」のFDA申請は昨年８月に提出していたが受理されたのは３カ月後の11月10日だった。通常審査とされ、PDUFA期限は８月27日となっている。

サノフィとRegeneron Pharmaceuticals社が開発中のIL-4/IL-13抗体のデュピルマブが、「局所療法ではコントロールできない、あるいは局所投与が適さない」、中等度から重度の成人アトピー性皮膚炎の治療薬としてBT指定を受けた。これは、以前に発表された第1相および2相試験で良好な結果が得られたことに基づいている。 現在は中等度から重度のアトピー性皮膚炎に対する効果的な治療法が少なく、多くの患者が広範囲の皮膚炎、かゆみ、不眠のために長期にわたり苦しんでいる。デュピルマブは、このような患者にとって新しい治療選択肢となる可能性がある。（➔ par library ） 参考： デュピルマブはIL-4受容体のαサブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体で、IL-4とIL-13両方のシグナルをブロックする。IL-4とIL-13は、アレルギー反応に重要と考えられているTh2反応の開始と維持にキーとなるサイトカインである。デュピルマブは、Regeneron Pharmaceuticals社の先駆的なVelocImmune®技術（マウスの遺伝子組み換えを用いる完全ヒト抗体作製技術）によって創出され、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性副鼻腔炎、鼻ポリープを対象疾患としてサノフィと共同開発中である。 Regeneron Pharmaceuticals社（タリータウン、ニューヨーク）は総合バイオ医薬品会社で、ARCALYST®（一般名：rilonacept）はその初の上市製品である。その他、バイエルに導出した眼疾患（滲出型加齢黄斑変性症と網膜中心静脈閉塞症）の治療薬アイリーア（Eylea）、サノフィに導出した結腸直腸癌（CRC）治療薬ザルトラップ（Zaltrap）の開発に成功している。

抗PD-1抗体nivolumabは小野薬品が開発し、導出先のブリストル･マイヤーズ（BMS)が日本などを除く全世界の開発・販売権を取得して悪性黒色腫、腎細胞がん、さらに非小細胞肺がんへと対象を拡大しながらP3段階に達している。 小野薬品は製品名を「オプジーボ」（OPDIVO）として点滴静注20mg、100 mgの剤形で2013 年12 月に国内申請、厚労省は「根治切除不能な悪性黒色腫」の治療薬として申請から８カ月で承認した。 ➔ 小野薬品リリース 　「PD-1 は、リンパ球の表面にある受容体の一種で、生体において活性化したリンパ球を抑制するシステム（負のシグナル）に関与しています。がん細胞は、このシステムを利用して免疫反応から逃れているという研究成績が報告されています。オプジーボは、リンパ球を抑制するPD-1 の働き（PD-1 と結合するPD-L1 およびPD-L2 との相互作用）を抑制することで、がん細胞を異物と認識してこれを排除する免疫反応を亢進することにより有効性が期待されている薬剤です。なお、オプジーボはPD-1を標的とする治療薬としては、世界で初めて製造販売承認を取得した薬剤となります。」 P A R   PD-1 免疫チェックポイント阻害薬nivolumab はブリストル・マイヤーズ（BMS）が小野薬品からライセンス導入して日本などを除く全世界の開発・販売権を取得。非小細胞肺がん、腎細胞がん、悪性黒色腫を対象にP3段階に達している。2014年中には、扁平上皮性非小細胞性肺癌の治療薬としてローリング申請を開始する予定。 　競合品となるメルク（MSD）の抗PD-1抗体MK-3475は2013年4月に進行性悪性黒色腫でFDAのBT指定を受け、2014年1月に「ローリング申請」を開始している。

成人の「中等度～重度の活動性潰瘍性大腸炎」および「中等度から重度のクローン病」の治療薬として、標準療法（ステロイド、免疫抑制剤、または抗TNF-α抗体)による治療で管理不十分な症例を対象として承認された。➔ FDAリリース ENTYVIO（一般名：vedolizumab）はα4β7 integrinに対するヒト化モノクローナル抗体である。α4β7 integrin は潰瘍性大腸炎やクローン病の炎症発生の段階に関与するとされる循環白血球のサブセットに発現し、消化管の血管やリンパ節に特異的に存在する細胞接着分子に結合して炎症反応を引き起こす。ENTYVIO はα4β7 integrin に特異的に結合し、α4β7 integrin の細胞接着分子への結合を阻害し、特定のリンパ球の消化管細胞への浸潤を阻害する。 潰瘍性大腸炎は米国で62万人が罹患している慢性疾患で、大腸の内璧での炎症と潰瘍に起因し、慢性炎症性腸疾患の主要な2 疾病の1 つである。炎症は、腹部の不快感、消化管出血および下痢を誘発する。クローン病は、あらゆる消化管の部位で炎症、あるいは膨化および刺激の原因になる慢性の炎症性疾患で、米国では50万人以上の患者がクローン病と診断されている。 P A R 　 欧州医薬品庁EMAの審査は承認申請（2013 年3 月）から１年で順調に進み、2014年3 月のCHMP 定例会議において承認勧告を受けている。欧州委員会ECの承認を待つ最終段階。