海外医薬品情報2015

塩野義製薬のFETCROJA(一般名：セフィデロコル)について、EMA のヒト用医薬品委員会(CHMP)が「他の治療選択肢が限られた18 歳以上の成人患者におけるグラム陰性菌感染症治療」を効能として承認勧告を採択した。 FETCROJA は、多剤耐性菌を含むグラム陰性菌の外膜を効果的に通過して抗菌活性を発揮する新規のsiderophore cephalosporin 系抗菌薬で、世界保健機関により最優先の対応が必要と考えられているカルバペネム系抗菌薬に耐性を示す腸内細菌科細菌(Enterobacterales)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、Acinetobacter baumannii のすべてに有効性を示す唯一の薬剤である。FETCROJA は細菌のカルバペネム への耐性獲得に関連する3 つの主な機序 (①porin チャネルの変異による膜透過性低下、②β—ラクタマーゼ による不活化、③排出ポンプの過剰産生) による影響を受けずに抗菌力を発揮する。鉄と結合する独自の構造を有することにより、細菌が養分である鉄を取り込むために利用する鉄トランスぽ＾ター を介して、細菌内に能動的に取り込まれる。その結果、FETCROJA は細菌のperiplasm 内に効率よく取り込まれ、細胞壁合成を効率的に阻害する。 今回のCHMP の承認勧告は、ピボタル臨床試験であるカルバペネム 耐性菌感染症を対象とした国際共同試験(CREDIBLE-CR)ならびに、副次試験である複雑性尿路感染症を対象とした国際共同試験(APEKS-cUTI)、および院内肺炎を対象とした国際共同試験(APEKS-NP)結果を基に申請された。

欧州医薬品庁(EMA)のヒト用医薬品委員会(CHMP)が、未分化リンパ腫kinase(ALK 阻害薬)による前治療歴の無い成人の未分化リンパ腫kinase 遺伝子転座陽性(ALK 陽性)進行性非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対する1 次療法の単剤療法として武田薬品のALUNBRIG(brigatinib)の承認勧告を採択した。 今回の承認勧告採択は、ALUNBRIG の安全性および有効性をクリゾチニブと比較した臨床第3 相ALTA-1L 試験のデータに基づいている。2 年以上の追跡後、ALUNBRIG は、ベースラインで脳転移を有する患者において、独立審査委員会(BIRC)の評価による頭蓋内病変の病状進行または死亡のリスクが69%低下し[ハザード比(HR)＝0.31、95% CI：0.17-0.56]、試験責任医師の評価では76%低下した（HR＝0.24、95%CI：0.12-0.45）。また、独立審査委員会の評価による無増悪生存期間(PFS)の中央値はクリゾチニブ群11.0 カ月(95%CI：9.2-12.9)に対して24.0 カ月(95%CI：18.5-NE)、試験責任医師の評価ではクリゾチニブ群9.2 カ月(95%CI：7.4-12.9)に対して29.4 カ月(95%CI：21.2-NE)とクリゾチニブ群の2 倍以上であった。

FDA の腫瘍薬諮問委員会(ODAC；Oncology DrugAdvisory Committee)が、治療歴の無い転移性EGFR 変異陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対するサイラムザ (一般名：ラムシルマブ) とエルロチニブ の併用療法を評価した第3 相RELAY 試験結果を基に申請したsBLA を審議し、採決の結果6：5 で承認勧告を採択した。RELAY 試験では、VEGF 受容体2 拮抗薬ラムシルマブ と、グローバルに承認済みのEGFR 標的とするチロシンキナーゼ阻害剤(TKI) エルロチニブの併用療法が、エルロチニブ単剤療法と比較して、無増悪生存期間(PFS)を統計的に有意に、かつ臨床的にも意味のある改善を証明した。しかし、奏効率(ORR)、奏効期間(DOR)には有意差が認められずネガティブな結論であった。 未治療の転移性EGFR陽性NSCLC患者に対するラムシルマブとエルロチニブの併用療法のベネフィット・リスクプロファイル？との問いに、諮問委員の採決の結果6：5 で辛うじて承認勧告が採択された。

塩野義製薬が申請中の表記の2 製品が欧州委員会(EC)から同時承認された(正式承認日は2 月18 日)。両製品は2018 年12 月のCHMP の定例会議で承認勧告を受けていた。 RIZMOIC(naldemedine)については、 欧州委員会（EC）より「緩下薬の治療経験を有する成人のopioid 誘発性便秘症(OIC；Opioid-Induced Constipation）」を効能として販売承認が認可された。本剤は、日本では 2017 年 6 月に製品名スインプロイク®として、米国では 2017 年 10 月に製品名「SYMPROIC®」として発売済みである。本剤は、オピオイド鎮痛薬を用いた疼痛管理を行う上で、OIC に罹患している患者に対して新たな治療の選択肢となる。 トロンボポエチン受容体作動薬lusutrombopag(日本における製品名：ムルプレタ®）について、EC より「待機的な観血的手技を予定している成人慢性肝疾患患者における重度の血小板減少症の治療」を効能として承認を取得した。本剤は、待機的な観血的手技を予定している慢性肝疾患患者の施術などの際の、血小板輸血時に見られる非溶血性副作用や細菌感染、ウイルス感染などを回避できる代替療法として、日本において 2015 年 12 月に製品名「ムルプレタ®」として世界に先駆けて発売し、米国では 2018 年 8 月に製品名MULPLETA®として発売済みである。

　ロシュのテセントリク(一般名：アテゾリズマブ)について、アバスチン(一般名：ベバシズマブ)＋化学療法(パクリタキセル＋カルボプラチン)との併用による、「成人の転移性非扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)の1 次療法」を欧州医薬品庁（EMA） 委員会（CHMP） が承認勧告した。 　アバスチンと化学療法の併用療法に比べて、進行肺癌患者の生存期間の有意な延長を示した第3 相IMpower 150 試験に基づい承認勧告された。本試験における「テセントリクとアバスチン、パクリタキセルおよびカルボプラチンとの併用療法」の全生存期間(OS)の中央値19.8 カ月は、「アバスチンと化学療法の併用療法」のOS値14.9 カ月を上回り、ハザード比(HR)＝0.76、95%CI；0.63, 0.93( p=0.006)であった。

EMA のCHMP が、ロシュのテセントリク(一般名:アテゾリズマブ)について、アバスチン(一般名：ベバシズマブ)＋化学療法(パクリタキセル＋カルボプラチン)との併用により、成人の転移性非扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)の1 次療法の承認勧告を採択した。 承認勧告は、テセントリク とアバスチン、パクリタキセル およびカルボプラチンとの併用療法が、アバスチンと化学療法の併用療法に比べて、進行肺癌患者の生存期間の有意な延長を示した第3相IMpower 150 試験に基づいている。 この試験においてテセントリク併用群の全生存期間(OS)の中央値は19.8カ月、アバスチンと化学療法の併用療法のOS は14.9カ月、ハザード比(HR)＝0.59、95%CI；0.63, 0.93( p=0.006)であった。 LINK＞ PD-1 inhibitor

　中外製薬創製の血友病A 治療薬HEMLIBRA(emicizumab)に関して、ロシュ がEMA のヒト用医薬品委員会(CHMP)から、血液凝固第VIII 因子に対するインヒビター(抗体)非保有の成人あるいは小児の重症血友病A 患者に対する週1 回、2 週に1 回または4 週に1 回皮下投与による定期予防療法を適応症として、承認勧告が採択された。同時に血液凝固第VIII 因子に対するインヒビター保有の成人あるいは小児の血友病A に対する2 週または4 週に1 回の用法・用量の追加の承認勧告も採択された。 　本勧告は、ロシュ/ジェネンテック と共同で実施された第3 相国際共同HAVEN 3 試験(NCT02847637)およびHAVEN 4 試験(NCT03020160)の結果に基づいている。 HAVEN 3 試験は、血液凝固第VIII 因子に対するインヒビター非保有の12 歳以上の血友病Aの患者を対象に、HEMLIBRA の週1 回または2 週に1 回皮下投与による出血抑制効果を検討した。HAVEN 4 試験では、血液凝固第VIII 因子に対するインヒビター保有／非保有の12歳以上の血友病A の患者を対象に、4 週1 回HEMLIBRA 定期投与の有効性、安全性および薬物動態を検討した。この 試験で、第VIII 因子の保有の有無にかかわらず、56.1%(95%CI; 39.7, 71.5).の患者が4 週毎にHEMLIBRA の投与受けて出血の治療ゼロを達成した。 LINK ＞ Hemophilia

FDA は、75 歳以上の成人、あるいは強化化学療法が不適な可能性があり、他の慢性的な健康状態あるいは基礎疾患の有る、新たに診断された急性骨髄性白血病(AML)患者の治療薬として、ファイザーのDAURISMO(一般名：glasdegib)錠とシタラビン の低用量(LDAC)との併用療法を承認した。 glasdegib は、開発中の1 日1 回の経口薬で、Smoothened(SMO)受容体を阻害することによりHedgehog シグナル伝達経路を阻害する。Hedgehog シグナル伝達経路の異常な活性化は、固形癌や血液癌を含む複数の癌の発現に影響を及ぼすと考えられている。glasdegib は、何れの国の規制当局から未だ承認を受けていない。 申請は、無作為化、非盲検、多施設共同、第2 相BRIGHT 1003 試験結果に基づいている。この試験では、強力化学療法が適さない未治療のAML または高リスク骨髄異形成症候群(MDS)の患者111 人を対象に、glasdegib とLDAC の併用療法（n=77）とLDAC単独療法(n=34)を比較評価した。その結果、主要評価項目であるOS について統計的に有意な改善が示され、OS中央値は、glasdegib とLDAC の併用群で8.3 カ月、LDAC 単独群で4.3 カ月であった。この差は、glasdegib とLDAC の併用群における死亡リスクの54%の低下に相当する（HR: 0.46、95% CI: 0.30, 0.71、片側検定p 値=0.0002）。

EMA のCHMP は5 月度定例会議(5 月28 日～31 日)で、サンドのアダリムマブのバイオシミラー（3件の商標）と、ファイザーのトラスツズマブのバイオシミラー についての承認を勧告した。

欧州医薬品庁（EMA)のヒト用医薬品評価委員会(CHMP)が、アストラゼネカのタグリッソ(一般名：オシメルチニブ)の販売承認内容の一部を変更し、上皮成長因子受容体(EGFR)の活性化変異を有する局所進行又は転移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者の1 次療法を適応症として追加する勧告を採択した。 本勧告は、2017 年欧州臨床腫瘍学会(ESMO)年次総会において発表され、同時にNEJM 誌に掲載された第3 相FLAURA 試験結果に基づいている。無増悪生存期間(PFS)中央値は、対照群(ゲフィチニブorエルロチニブ)の10.2 カ月に対しタグリッソ群では18.9 カ月で、ハザード比は0.46 (95％CI：0.37, 0.57, p < 0.0001)であった。

FDA 消化器系薬諮問委員会(GIDAC)が開催され、成人の中等度から重度の 活動性潰瘍性大腸炎(UC) 患者の治療法として、現在FDA に申請中のファイザーの JAK阻害剤 ゼルヤンツ(一般名：トファシチニブ)の一変申請(sNDA)について、承認勧告を採択した。 諮問委員は、10 mg 1 日2 回（BID）投与の使用に関する質問に投票した。最初に、第8 週までに十分な治療効果を達成していない成人患者において、導入期間を8〜16 週延長したトファシチニブ10 mg BID の使用を全会一致(15：0)で賛成した。次にTNF 阻害剤療法に効果不十分あるいは忍容性不良の成人患者の維持療法の継続に10 mg BID の使用に関しても全会一致(15：0)で賛成した。このsNDAのPDUFA による審査のゴールは、2018 年6 月に設定されている。

　 PARP阻害薬 リムパーザ(一般名：オラパリブ)の新錠剤[300 mg 1 日2 回(BID)]について、BRCA 遺伝子の変異の有無に関わらず、白金製剤ベースの化学療法により奏効が認められた、白金感受性再発ハイグレードの 上皮性卵巣がん、卵管がん、 または原発性腹腔がん患者の維持療法としてEU CHMPが承認勧告を採択した。アストラゼネカと米国メルク（MSD)は、2017 年7 月にリムパーザを共同開発・販売する戦略提携契約を締結している。 　承認申請の根拠は、SOLO-2 (n=295) 試験と第19 試験(n=265)の結果である。SOLO-2 試験では、生殖細胞系BRCA 変異陽性(gBRCAm)患者を対象に、病勢進行あるいは死亡のリスクを70%軽減し、無増悪生存期間(PFS)中央値は19.1 ヵ月であった。第19 試験は、BRCA の変異の有無に関わらず、リムパーザ はプラセボと比較して病勢進行または死亡のリスクを65%低下させた。PFS中央値は、リムパーザ群8.4 ヵ月 、プラセボ群 4.8 ヵ月であった。

TiGenix NV と武田薬品が申請中の同種異系脂肪由来幹細胞懸濁剤Cx601 に関して、欧州医薬品庁(EMA)の先端医療委員会(CAT)が科学的審査を担当し、CHMP にadvanced therapy medicinal products (ATMPs)として、クローン病に伴う難治性肛囲複雑瘻孔治療用幹細胞懸濁剤として承認を推奨する見解を示したことから、それを受けたCHMP はEMA としてEC への承認勧告を12 月度CHMP 定例会議で採択した。 承認勧告の根拠となったのは、Cx601 の有効性と安全性を検討するためにデザインされた第3 相無作為化、二重盲検、プラセボ対照比較試験である。24 週時点の試験結果が Lancet 誌に掲載され、Cx601 は対照に比較して有効性の主要評価項目の複合奏効について統計学的に有意に優れていることが示された。治療下で発現した(非重篤および重篤な)有害事象の発現率と種類、並びに有害事象による中止例数は、Cx601 群と対照群で同様であり、最も発現頻度の高い有害事象は、肛門周囲膿瘍と直腸痛であった。また、追跡データにより、Cx601 はクローン病に伴う難治性の肛囲複雑瘻孔患者に対し、52 週間にわたって長期的に奏効を維持したことが示唆された。 肛囲複雑瘻孔は、クローン病の合併症の中でも治療困難な合併症の１つと考えられており 、激痛、腫脹、感染症、失禁等を伴うことがある。現在も治療困難で、患者QOL に深刻な悪影響を及ぼしている。 Link » 武田

ロシュが開発した抗CD20抗体オクレリズマブ（販売名OCREVUS） の販売承認申請(MAA)に対して、欧州医薬品庁（EMA） の医薬品委員会（CHMP） は「症状または画像によって診断された活動性/再発性の多発性硬化症」、および「罹患期間、身体障害レベル、炎症に特徴的な画像診断、によって判定される初期の一次性/進行性（PP）多発性硬化症」の治療薬として承認を勧告した。欧州では多発性硬化症(MS)患者が約70 万人おり、大部分は再発性あるいは一次性/進行性である。 OCREVUSは、myelin(神経細胞鞘およびその支持体)と軸索神経細胞へのディストリビュータと考えられる免疫細胞の一種であるCD20 陽性B 細胞を標的とするヒト化モノクローナル抗体である。米国では本年（2017年）3月に承認されている。 Link » ロシュ 、 CD20 、 多発性硬化症

FDA の内分泌・代謝薬諮問委員会(EDMAC)が開催され、ノボ・ノルディスク社の週1 回投与のGLP-1 受容体作動薬semaglutide の承認申請（NDA）に対して16：0(棄権；1)で承認勧告を決定した。FDA のEDMAC への諮問事項は、 ノボ・ノルディスク社が提出した申請データが、成人の2 型糖尿病患者の治療に対してsemaglutide の有効性および安全性のエビデンスを適切に示しているか否かを審議することであった。承認勧告の根拠とされた第3a 相SUSTAIN試験は、心血管系アウトカム試験を含む8 本の臨床試験で8,000 人の患者を登録した。 LINK➡ 糖尿病

FDA のオンコロジー薬諮問委員会(ODAC) は、ノバルティスとPennsylvania 大が共同開発中のキメラ抗原受容体T 細胞(CAR-T)療法CTL019(tisagenlecleucel)のBLA を審議し、B細胞急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する再発性または難治性(r/r)の小児および若年成人患者の治療薬として、満場一致 (10-0) で承認を勧告した。 　根拠とされたELIANA 試験(NCT02435849)は、米国、カナダ、EU、オーストラリア、日本の25 のセンターが参加して行われた最初の小児患者のグローバルCAR-T 細胞治療登録試験である。治療の潜在的な利益とリスクをよりよく理解するように設計されている。 （参考：CTL019 の製造） ノバルティスは凍結保存を工程に組み入れ、世界中の患者を対象として製造および治療を行うことを可能にした。凍結保存により、白血球処理のスケジュールに柔軟性をもたせることが可能になった。ノバルティスがグローバル臨床試験のCTL019 検体を製造しているニュージャージー州Morris Plains で商業生産を行う。採取した白血球のサブセットは多様だが、製品は均一化されている。 Link  » ノバルティス 　 血液がん

欧州医薬品庁（EMA）は、中等度から重度の活動性関節リウマチの成人患者の治療薬としてOLUMIANT（一般名：baricitinib）の販売承認をECに勧告した。１剤あるいはそれ以上の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）に適正に反応しない、あるいは忍容性に問題の有る患者に使用される。OLUMIANTはEUで関節リウマチの治療に使用される最初のJAK阻害剤となる見通しである。単剤あるいはメトトレキサートとの併用で使用される。 承認勧告の根拠は、中等度から重度の活動性リウマチ患者3,100人を登録した4本の無作為化、対照比較試験の結果に基づいており、うち1本の試験はメトトレキサートとの比較試験、他の1 本はアダリムマブ（製品名：ヒュミラ）との比較試験、残る2本はとプラセボとの比較試験である。 　最終的にOLUMIANTはメトトレキサートおよびアダリムマブにより治療した患者に比べて、中等度から重度の関節リウマチ患者の活動性をより効果的に抑制し、有効性は52 週の長期にわたり持続された。 （参考） JAK阻害剤として欧州で先行するJAKAVI（ノバルティス）は骨髄線維症治療薬として2011年11月に米国、2012年4月に欧州で承認された。ファイザーのJAK阻害剤ゼルヤンツは抗リウマチ薬として2012年に米国承認されたが欧州では未承認、売上高は500億円前後にとどまっている。 Link  企業分析➜ Lilly 　新薬開発➜ 関節リウマチ   ➔ JAK阻害剤

　欧州EMA/CHMPはインスリングラルギン（商品名：ランタス）とリキセナチド（商品名：リキスミア）の配合剤SULIQUA™（スリクア） の販売承認申請（MAA）の承認勧告を採択した。SULIQUA は１日１回投与(QD)による基礎インスリン（インスリングラルギン 100 単位/mL）と GLP-1 受容体作動薬であるリキセナチドの用量調節可能な固定比率配合剤である。「メトホルミン単剤療法、またはメトホルミンと他の経口糖尿病薬1剤の併用療法、または基礎インスリン との併用療法で血糖コントロールが不十分な成人」の2型糖尿病患者が投与対象となる。 　２種類の充填済み SoloSTAR®ペンとして発売される予定で、ニーズに対応した用量選択が行える。10-40 SoloSTAR®ペンはインスリングラルギン 10～40単位とリキセナチド 5～20 μg を含有、30-60 SoloSTAR®ペンはインスリングラルギン 30～60単位とリキセナチド10～20 μg を含有する。 　MAAの根拠とした２本の第３相臨床試験LixiLan-OとLixiLan–Lは世界中で合計1,900人以上の成人２型糖尿病患者を登録した。LixiLan-Oは経口糖尿病薬、LixiLan–Lは基礎インスリン療法で十分な血糖コントロールが得られない患者を対象とした。 （参考および続報） 米国FDAは11月21日にSoliqua 100/33を承認した。投与対象患者は「基礎インスリン（一日60単位）またはリキセナチドの投与中で管理不十分」な２型糖尿病患者。サノフィが2015年に計上した時効型インスリンアナログ製剤「ランタス」の売上高は64億ユーロ（7000億円）。リキスミアは発売（2013年）から３年目で0.4億ユーロ（42億円）にとどまった。糖尿病領域でサノフィと競合するノボも11月21日に時効型インスリン製剤トレシーバとGLP-1アナログ製剤ビクトーザの配合剤Xultophy（ザルトフィ-）100/3.6のFDA承認を取得した。 Link   企業分析 ➜ Sanofi 　新薬開発➜ 糖尿病

　欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は IBRANCE（一般名：パルボシクリブpalbociclib）に関して、ホルモン受容体（HR）陽性、HER２受容体陰性の局所進行あるいは転移性乳癌の治療薬として販売承認を勧告した。IBRANCE は細胞増殖の引き金となる細胞サイクルの制御因子である cyclin dependent kinases （CDK） 4 と 6を選択的に阻害する経口薬である。米国では転移性乳癌の治療薬として2013年にBreakthrough Therapy の指定（BTD）を受け、優先審査で2015年２月に加速承認されている。 　欧州では、アロマターゼ阻害剤との併用療法、あるいはホルモン療法が不十分となった患者に対してはフルベストラントとの併用療法として承認勧告された。 　申請データは第２相PALOMA-1試験および第３相PALOMA-3試験の最終結果に基づいて提出された。これらの臨床試験で、HR+/HER2-の転移性乳癌患者において、IBRANCE とホルモン療法の併用療法は無増悪生存期間（PFS）を有意に改善した。また、第３相PALOMA-2試験においてもPFSの有意な改善が認められ、この結果も申請データに追加された。 Link   企業分析 ➜ Pfizer   新薬開発➜ 乳がん   ➜ CDK4/6阻害

　エーザイのマルチキナーゼ阻害剤レンバチニブが、「血管内皮増殖因子（VEGF）を標的とした薬剤の前治療歴のある、成人の進行性腎細胞癌に対するエベロリムスとの併用療法」の追加効能に関する欧州医薬品庁（EMA）ヒト用医薬品委員会（CHMP）の承認勧告を受けた。併用薬のエベロリムスはノバルティスが開発したmTOR阻害剤アフィニトールである。RCCを適応症として初回承認を取得したのち、乳がんの効能追加が承認されている。 　レンバチニブは、VEGFR のVEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 や線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）の FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4 に加え、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）のPDGFRα、KIT、RET などの腫瘍血管新生あるいは腫瘍悪性化に関与する受容体型チロシンキナーゼ（RTK）に対する選択的阻害活性を有する経口投与可能な薬剤である。甲状腺癌に対する効能で米国、日本、欧州、韓国、カナダ、メキシコ等40 ヵ国以上で承認を取得している。 　 Link  企業分析 ➜ エーザイ 　新薬開発➜ その他のがん