海外医薬品情報2015

03/16 Novo , Haemophilia A and B Novo Nordisk pauses the clinical trials investigating concizumab (anti-TFPI mAB) in haemophilia A and B with or without inhibitors ノボノルディスクは抗TFPI（Tissue Factor Pathway Inhibitor）抗体コンシズマブによるインヒビター非保有血友病AおよびB患者を対象に実施中の臨床試験を中断する。フェーズ３試験の登録患者３名で致死的ではないものの血栓性の副作用が確認された。独立モニター委員会が因果関係を調査中であり、臨床試験の続行に関しては結論にいたったいない。コンシズマブは1日1回投与の皮下注射製剤で2019年10月にフェーズ３試験を開始した。２本のフェーズ３試験で合計293例の登録を計画し、109例に投与されている。

FDA が、BioMarin Pharmaceutical Inc.(BioMarin)が開発中のAAV5 遺伝子治療valoctocogene roxaparvovec の成人の血友病A に対する生物薬品承認申請(BLA)を受理し、優先審査に指定した。FDA による今回の申請受理により、米国のあらゆる種類の血友病に対する遺伝子治療製品について最初の販売承認申請となる。また、FDA はvaloctocogene roxaparvovec のコンパニオン診断検査を目的としたAAV5 Total Antibody アッセイの市販前承認申請(PMA)も受理している。AAV5 の抗原性が低いことから、BioMarin は、米国の血友病A 患者の約80%は、AAV5 による遺伝子治療が不適となるようなAAV5 に対する既存の抗体を有していないと推定している。このアッセイ法は、Utah 大学の研究所ARUP Laboratories によって創製された。

01/16 Bayer , Restructuring , Hemophilia Bayer and WuXi Biologics enter into an agreement on a Leverkusen drug product plant 上海を本拠地とする生物学的製剤の専門企業Wuxi Biologicsは バイエルの本拠地レバークーゼンの製造設備を購入し、バイエルの血友病A治療薬の最終製造工程をバックアップする。工場の建物と敷地については長期リース契約を結んでいる。血友病A治療薬の主力生産はカリフォルニア州バークレイにあるバイエルの工場で継続する。 （参考） バイエルの血友病治療薬は コージネイト（Kogenate）が ピークとなった2013年には16億ドル（1800億円）を売り上げていたが2018年には８憶ドルと半減している。 2016年 3月に FDA承認を取得し、後継品と目された コバールトリイ（Kovaltry）の売上高は開示基準に達していない模様。さらに 2018年８月に週1回投与も可能な PEG化 遺伝子組み換えファクターVIII製剤ジビイ（Jivi）のFDA承認を取得している。シャイアー（現、武田薬品）のアディベイトに対抗できるラインアップとなった。一方、ロシュの二重特異性抗体ヘムライブラが出現し、ファクターVIII製剤の市場が急変している。本社工場の製造設備をWuXiに譲渡した真の理由は不明である。

12/07 PFE , Gene therapy , Hemophilia A Sangamo and Pfizer Announce Updated Phase 1/2 Results Showing Sustained Increased Factor VIII Activity Through 44 Weeks Following SB-525 Gene Therapy Treatment　（血友病Aを対象にファイザーがSangamoと共同開発中の遺伝子治療薬SB-525のフェーズ１/２試験において、ファクターVIII活性の上昇が投与後44週間を通して確認された）

bluebird bio, Inc.(bluebird bio)とNovo Nordisk は、血友病を含む遺伝病の次世代in vivo ゲノム編集治療薬を共同開発するために3 年間の研究契約を締結した。この共同研究では、遺伝子構成成分をサイレンシング、編集、または挿入するための非常に具体的かつ効率的な方法を提供する可能性のあるbluebird bio 独自のmRNA ベースのmegaTAL 技術基盤を利用して進める提携である。Novo Nordisk の血友病ポートフォリオと連携して、研究協力は当初、FVIII 凝固因子欠乏症の修正に焦点を当て、更なる治療標的を探索する可能性を秘めている。 megaTALs は、Homing Endonucleases(HEs)の自然のDNA 切断プロセスと転写活性化因子様(TAL)エフェクターのDNA結合領域を組み合わせる単鎖融合酵素である。TAL は、特定のDNA 配列を簡単に認識できるよう設計されたタンパク質で、このタンパク質の融合構造により、現在のすべてのvirus および非virusベクターによるデリバリー法と互換性の非常に活性で特異的でコンパクトなnucleases を生成することができる。

　中外製薬創製の血友病A 治療薬HEMLIBRA(emicizumab)に関して、ロシュ がEMA のヒト用医薬品委員会(CHMP)から、血液凝固第VIII 因子に対するインヒビター(抗体)非保有の成人あるいは小児の重症血友病A 患者に対する週1 回、2 週に1 回または4 週に1 回皮下投与による定期予防療法を適応症として、承認勧告が採択された。同時に血液凝固第VIII 因子に対するインヒビター保有の成人あるいは小児の血友病A に対する2 週または4 週に1 回の用法・用量の追加の承認勧告も採択された。 　本勧告は、ロシュ/ジェネンテック と共同で実施された第3 相国際共同HAVEN 3 試験(NCT02847637)およびHAVEN 4 試験(NCT03020160)の結果に基づいている。 HAVEN 3 試験は、血液凝固第VIII 因子に対するインヒビター非保有の12 歳以上の血友病Aの患者を対象に、HEMLIBRA の週1 回または2 週に1 回皮下投与による出血抑制効果を検討した。HAVEN 4 試験では、血液凝固第VIII 因子に対するインヒビター保有／非保有の12歳以上の血友病A の患者を対象に、4 週1 回HEMLIBRA 定期投与の有効性、安全性および薬物動態を検討した。この 試験で、第VIII 因子の保有の有無にかかわらず、56.1%(95%CI; 39.7, 71.5).の患者が4 週毎にHEMLIBRA の投与受けて出血の治療ゼロを達成した。 LINK ＞ Hemophilia

武田薬品とシャイアーが最終的に合併に合意したことが報じられました。ウェバー会長の談話では希少疾患領域の基盤を評価しています。7兆円の巨額投資の根拠としては非常に危険です。以下、弊社の見解です。弊社が運営するファーマセットLibraryの「血友病」と「希少疾患」のページを公開しました。文中のリンク（➔）をクリックしてご覧ください。 血友病について Shireは血友病治療薬の市場で最大となる40％前後の市場シェアを持っていますが、競合する有望な新薬が登場してきました。競合新薬の開発状況を展望したうえで、シャイアーの開発パイプラインの評価を考える必要があります（➔ 血友病 ）。中外製薬（ロシュ）のヘムリブラだけでなく、ファイザーがSpark社と共同開発中の遺伝子治療薬SPK-9001なども注目されています。血友病の主要製品の売上高を見ると合計（市場規模）は2017年85億ドル（9400億円）で伸び率は0.4％、ほぼ横ばいでした。市場シェアはシャイアーが最大でAdvateとFeibaを合わせて45％になります。それだけに発明新薬の登場が与える影響がおおきくなると懸念されます。 希少疾患について 希少病の治療薬として10億㌦（1000億円）以上を売り上げる製品はほとんどなく、マルチビリオン（$B）製品となるブロックバスターは出てこないと考えていましたが アレクシオン社 が開発した抗体医薬エクリズマブ（販売名 SOLIRIS）は例外となりました。「発作性夜間ヘモグロビン尿症」に対する治療薬として2017年の売上高は3000億円を超えました。オーファンドラッグの開発に弾みをつける素晴らしい成果だと思います。とは言え、企業の経営戦略として希少病領域でブロックバスターを狙うのは間違っていると思います。これは倫理的な問題だけではなく、これまでの市場の現実を踏まえるべきだと考えるからです。 ポンペ病、ファブリー病、ゴーシェ病といった希少病の治療薬を開発して映画にもなったジェンザイムをサノフィが2011年に買収しました。その事業部（Rare Diseases）の業績はずっと20億ドル（2000億円）台で低迷しています。希少疾患は患者数が極端に少なく、新薬の普及率は発売と同時に100％に達します。価格は非常に高額なので値上げは許されません。希少疾患の新薬開発は行政やアカデミアの支援が手厚いの...

表題の件、とくに株主が被る損害について弊社の見解を発表しました。 現金プレミアムを組み合わせて株式交換を提案した武田薬品のシャイアー合併計画は、発表と同時に武田側株主が明白な損害を被るという、異例なスキームである。 M&Aにはあらゆる危険が潜む、としても極めて異例である。4月25日の「改定申出」によって解消されたが、それまでの問題点は次のとおりである。 武田薬品経営陣によると、シャイアーに提案した一株7050円（47ポンド）の買取価格は憶測前（3/20）の株価 4470円（29.8ポンド）に対して2580円（58％）のプレミアムになる  7050円は現金3150円（21ポンド）と新株3900円（26ポンド）で提供される  シャイアー株主は合併によって現金3150円を受領すると同時に、3900円で取得した新株を現時点（4/20） の市場価格（4857円）で売却すると、差額957円の追加利益を得ることができる  合併提案の公表によって下落した株価 4510円（4/25）でさえ、シャイアー側株主には取得額 3900円との差額 620円が追加利益となる  このように、シャイアー側株主は新会社の株価が 3900円に低下するまで追加利益を確定するために、先を争って売り抜けようとする  合併成立を待つまでもなく、市場で空売りして 3900円で買い戻す裁定取引が成立するので、武田薬品経営陣が提案を撤回しない限り、この状態が持続する  従って、4857円（4月20日）の武田株を保有していた株主は会社声明が発表されると同時に3900円との差額 957円の損失が決定されたことになる 4月25日の「改定申出」について Shire社株式1株あたり7424円（49ポンド）へと前回の7050円（46ポンド）から5.3％引き上げた。プレミアムの言及はないが計算では64％へ6ポイントの追加となる  Shire株主は現金3295円（21.75ポンド）および 4130円（27.26ポンド）に相当する新株0.839株を取得する。  一株あたりの価格に換算すると4月23日の終値4923円と同じとなる。  この改定によってShire側株主が得る追加利益が裁定取引を誘引して、株価が下落する問題は解消された。...

中外製薬が創製し、ロシュと共同開発中の抗血液凝固第IXa/X 因子ヒト化二重特異性モノクローナル抗体で、血液凝固第VIII 因子機能代替製剤HEMLIBRA(emicizumab-kxwh)が、インヒビター(抗FIXa 抗体)非保有血友病A に対して、FDA よりBreakthrough Therapyに指定された。 HEMLIBRA は、独自の抗体改変技術を用いて創製された二重特異性抗体で、活性型第IX 因子と第X 因子に結合し、血友病A で欠失または機能異常を来している第VIII 因子の補因子機能を代替する。HAVEN3 試験において出血頻度の有意な減少が確認され、皮下投与や投与頻度という利便性の向上と共に、血友病A の治療における新たな治療選択肢として期待されている。

血友病A治療薬としてノボノルディスクが開発中の長時間作用型血液凝固第8因子の承認申請を欧州および米国で提出。 2018年2月28日 » Novo Nordisk , Hemophilia A ノボノルディスクが 血友病治療薬 として販売中の血液凝固第７因子製剤ノボセブンは減少傾向にある。2017年売上は14億㌦（1500億円）、ピーク時（2014年）は16億㌦を超えていた。

サノフィがバイオベラティブを1兆3000億円、アブリンクスを5300億円で買収 　 　バイオベラティブは血液凝固第8因子の融合タンパク質製剤エロクテート（ELOCTATE）と第9因子融合タンパク質アルプロリクス（ALPROLIX）を販売するバイオジェンの血友病事業が分離・独立して2017年2月に株式公開された。NASDAQ上場以来の株価は50㌦前後で推移していたがサノフィは一株105㌦、総額116億㌦（1兆3000億円）での買収を提案し、両社の取締役全員が賛成して成立した。  翌週に発表されたベルギーのバイオテク企業アブリンクス（Ablynx）との合意はノボノルディスクが提案していた26億ユーロを50％上回る39億ユーロ（5300億円）となった。アブリンクスは単一ドメイン抗体（ナノボディー）技術の先端企業で血液疾患、炎症、腫瘍免疫といった領域で45件の開発プロジェクトを有し、８件が臨床段階にある。開発が最も進んでいる単一可変領域免疫グロブリンの血栓性血小板減少性紫斑病（aTTP）治療薬カプラシズマブ（caplacizumab）は申請間近にあり、サノフィの血液領域が一段と強化される。

Sanofi to Acquire Bioverativ for $11.6 Billion​ - Adds leader in the growing hemophilia market and provides platform for expansion in other rare blood disorders January 22, 2018 サノフィは 血友病などの血液疾患 を専門とするバイオベラティブ社を傘下に収める。企業買収の費用は1兆3000億円。

Alnylam と共同開発パートナーSanofi/Genzyme が開発中のRNAi 薬fitusiran は、2017年9 月に死亡例発生でクリニカルホールドをFDA から命じられた。今回、第2 相オープンラベル試験および第3 相ATLAS 試験を含むfitusiran の臨床試験プログラムのホールドが解除された。クリニカルホールドの期間は約3 ヵ月間で、年内にも開発プログラムが再開されることになる。 fitusiranは、血友病A およびB の治療法として開発中の月1 回皮下投与が可能な、antithrombinを標的とするRNAi 療法である。Alnylam のESC-GalNAc 複合体技術を用いており、活性増強並びに持続性を備えた皮下投与可能な製剤である。またfitusiranは、希少な出血障害の治療にも使用される可能性を有している。 Link » サノフィ

FDA lifts clinical hold on fitusiran - Clinical trial dosing to resume around year-end 2017 December 15, 2017  Sanofi ,  RNAi ,  Hemophilia サノフィが 血友病治療薬 として開発中の RNAi薬フィツシラン に対する臨床試験停止措置をFDAが解除した。

Spark Therapeutics and Pfizer Announce Publication in The New England Journal of Medicine of Interim Data from Phase 1/2 Clinical Trial of Investigational Gene Therapy for Hemophilia B December 6, 2017 血友病B にたいする 遺伝子治療 SPK-9001が第1/2相臨床試験で年間出血事故率を97%減少した中間データをNEJM誌が掲載。ファイザーがバイオテク企業Sparkとライセンス契約を結んでいる。

　HEMLIBRA（一般名：emicizumab-kxwh）は中外製薬が創製した二重特異性抗体(bispecific antibody)で、活性型血液凝固第IX 因子(FIXa)と第X 因子(FX)に同時に結合することでFVIIIa と同様の機能を発揮してFIXa とFX を結合させることができる。親会社のロシュ/ジェネンテックが申請した。FDAは、「血液凝固第８因子に対する阻害抗体を保有する血友病A の成人および小児患者」を対象として出血エピソードの頻度低下あるいは予防薬として世界に先駆けて承認した。週1 回投与の製剤で、初年度年間コストは485,000$と予定されている。 EU では本年6 月に販売承認申請（MAA)を提出し、加速承認審査（Accelerated Assessment）の指定を受けている。日本では2016 年8 月に「阻害剤を保有する先天性血液凝固第VIII 因子欠乏患者における出血傾向の抑制」を対象に、厚生労働省より希少疾病用医薬品に指定され、本年7 月に承認申請している。 Link »  ロシュ 、 血液疾患 、 抗体技術

　第VIII因子の補因子機能を代替するバイスペシフィック抗体である。中外製薬が創製し、1週間に1回自己注射の皮下注製剤として親会社のロシュグループと共同開発した。従来の第VIII因子製剤は1週間に３回、毎回２時間を要する点滴静注で投与されてきた。最大製品であるコージネイト（Kogenate、バイエル）の2016年売上高は13億ユーロ（1700億円）でほぼ横ばいだった。第VIII因子製剤を使用する患者の3分の１で抗第VIII因子同種抗体（インヒビター）の発生が問題となる。

FDA approves Roche’s Hemlibra (emicizumab-kxwh) for haemophilia A with inhibitors 16 November 2017 Roche ,  Hemophilia ,  Bispecific antibody ,  Chugai 中外製薬が創製したバイスペシフィック抗体の血友病治療薬エミシズマブをFDAが承認した。ファクターVIIIにたいする抑制因子が問題となっている患者が対象。ファクターVIII製剤投与患者の3分の１にのぼる。 （参考） 血友病治療薬 Hemlibra は第VIII因子の補因子機能を代替するバイスペシフィック抗体である。中外製薬が創製し、1週間に1回自己注射の皮下注製剤として親会社のロシュグループと共同開発した。従来の第VIII因子製剤は1週間に３回、毎回２時間を要する点滴静注で投与されてきた。最大製品であるコージネイト（Kogenate、バイエル）の2016年売上高は13億ユーロ（1700億円）でほぼ横ばいだった。第VIII因子製剤を使用する患者の3分の１で抗第VIII因子同種抗体（インヒビター）の発生が問題となる。

FDA approves Roche’s Hemlibra (emicizumab-kxwh) for haemophilia A with inhibitors 16 November 2017 Roche ,  Hemophilia ,  Bispecific antibody ,  Chugai 中外製薬が創製した バイスペシフィック抗体 の 血友病治療薬 エミシズマブをFDAが承認した。ファクターVIIIにたいする抑制因子が問題となっている患者が対象。ファクターVIII製剤投与患者の3分の１にのぼる。 

エミシズマブは活性型第IX因子と第X因子に結合し、活性型第IX因子による第X因子の活性化反応を促進することで、血友病Aで欠損または機能異常を来している第VIII因子の補因子機能を代替する。中外製薬が創製し、「12歳以上の第VIII因子の阻害剤(抗体)を保有する血友病A患者に対する予防投与療法」としてFDAの画期性治療（BT）指定を受けている。米国での臨床開発は親会社のロシュグループが進めている。 今回、中間成績を発表した第3相「HAVEN 2」試験は、血液凝固第VIII因子を阻害する中和抗体の産生が確認された12歳未満の血友病A患者を対象として出血予防効果を評価する試験である。投与期間の中央値が12週間を超えた時点で中間集計をおこなった（対象：小児患者19名）。エミシズマブの定期的予防投与（1週間に1回、皮下注）により、統計学的に有意な出血回数の減少が示された。最終的には、小児患者60名を登録し、投与開始後52週時点の成績で最終解析をおこなう予定である。 （参考）12歳以上の血友病A患者を対象とした「HAVEN １」試験はすでに昨年（2016年）12月に第3相臨床試験（症例数109例）における主要評価項目（出血頻度抑制）の達成を報告している。12歳以上の血友病A患者ではさらに、2週間に１回投与の「HAVEN ３」試験、4週間に１回投与の「HAVEN ４」試験が継続中である。 Link  »   ロシュ     血友病