海外医薬品情報2015

Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Significantly Improved Recurrence-Free Survival Compared to Placebo as Adjuvant Therapy in Patients with Stage 3 Resected High-Risk Melanoma (EORTC1325/KEYNOTE-054) January 8, 2018 メルクの 抗PD-1抗体 キートルーダがステージ３高リスクの 悪性黒色腫 切除患者に対する術後補助療法として無再発生存を有意に改善した。

Bristol-Myers Squibb Receives FDA Approval for Opdivo (nivolumab) as Adjuvant Therapy in Patients with Completely Resected Melanoma with Lymph Node Involvement or Metastatic Disease December 20, 2017 悪性黒色腫 の切除手術に成功しながらもリンパ節転移または転移性疾患を有する患者を対象として PD-1阻害薬オプジーボ（ニボルマブ） による術後補助療法をFDAが承認した。

Sanofi and Regeneron announce positive topline pivotal results for PD-1 antibody cemiplimab in advanced cutaneous squamous cell carcinoma  - Cemiplimab rolling BLA submission initiated per FDA Breakthrough Therapy Designation, with completed submission expected in Q1 2018 - December 13, 2017  Sanofi ,  Skin cancer ,  PD-1 inhibitor サノフィの PD-1阻害薬セミプリマブ が進行性・ 皮膚扁平細胞がん を対象として良好な結果を示したP1/2臨床データに基づいて、FDAへのローリング申請を開始した。

Novartis combination adjuvant therapy Tafinlar® + Mekinist® receives FDA Breakthrough Therapy Designation for stage III BRAF V600 mutation-positive melanoma patients October 23, 2017 Novartis ,  Melanoma ,  MEK inhibitor ,  Combination BRAF V600変異陽性のステージIII 悪性黒色腫 に対するタフィンラーと メキニスト の併用による補助療法をFDAが画期的治療法（BTD）に指定した。

　アムジェンのIMLYGIC(一般名：talimogene laherparepvec)とBMSの抗CTLA-4抗体ヤーボイ(一般名：イピリムマブ) の併用による第2 相'264 試験の良好な結果がJ Clin Oncol誌 に掲載された。IMLYGICは、悪性黒色腫の病変組織に直接注入するワクチンである。腫瘍細胞内でのみ複製するよう遺伝子操作を施したherpes simplexウイルス1型の遺伝子に免疫系を刺激し殺癌細胞活性を高めるヒトGM-CSF遺伝子を組み入れている。腫瘍細胞を溶解し腫瘍抗原およびGM-CSFを全身に放出し抗腫瘍活性を高める。 　'264試験では、1回以上の治療歴のないBRAF野生型、2 回以上の治療歴のないBRAF変異陽性切除不能ステージIIIB～IVの悪性黒色腫の患者を対象とし、イピリムマブ投与群とイピリムマブとIMLYGICの併用群に1：1 に無作為に割付けた。イピリムマブ投与群と比較してイピリムマブとIMLYGICの併用群では、奏効率(ORR)が2 倍以上に改善した [39% vs. 18%、オッズ比(HR)= 2.9, 95%CI：1.5-5.5, p = 0.002]。 Link  »  腫瘍溶解ウイルス 、 皮膚がん 、 抗がん剤併用治療

　ブリストルマイヤーズ・スクイブ(BMS)の、抗PD-1 抗体オプジーボ(一般名：ニボルマブ)と抗CTLA-4 抗体ヤーボイ(一般名：イピリムマブ)の併用療法を評価した第2 相CheckMate-204 試験の有効性データがASCO2017で報告され、脳転移を有する進行性黒色腫患者における抗腫瘍活性が示された。 　脳転移を有する悪性黒色腫患者75人において、主要評価項目の頭蓋内(IC)における臨床的有用率 [CBR；clinical benefit rate、完全寛解(CR)＋部分寛解(PR)＋6ヵ月以上の病勢安定(SD)の割合の和と定義]は、フォローアップの中央値9.2 ヵ月において60%(95%CI：48–71)であった。安全性プロファイルは、脳転移の見られない黒色腫患者において従来から報告されたプロファイルと同様で一貫していた。治療に関連するグレード3～4の有害事象(TRAEs)が、患者の52%(39人)に発生、うち8%(6人)に頭痛を含む神経性AEs が発生した。治療に関連する死亡が3人、心原性ショック、頭蓋内出血および悪性新生物の進行によるものであった。 Link  »   PD-1阻害剤      小野薬品 　BMS ブリストルマイヤーズースクイブ

　ブリストルマイヤーズ スクイブ（BMS）は、抗CD137抗体urelumabと抗PD-1抗体オプジーボ（一般名：ニボルマブ）の併用療法の第1/2相臨床試験における 安全性および有効性データを第31回癌免疫学会（SITC）年次総会において発表した。悪性黒色腫患者46 人に対して副次評価項目の奏効率（ORR）は50%（n=23/46、23 例中18例確定、5例未確定)であった。Urelumabは、主に活性化T細胞やNK細胞上に発現するTNF受容体ファミリーの1種であるCD137受容体に作用する完全ヒトモノクローナルIgG4k抗体である。 　併用療法の第1/2相マルチコホート試験は様々な血液がん、固形がんの患者を対象として、安全かつ忍容性のある用量の設定を目的として行われた。有効性は、①進行期/転移性悪性黒色腫（n=46）、②びまん性大細胞型B 細胞リンパ腫（DLBCL、n=19）、③PD-1/PD-L1 阻害剤の治療中に進行した非小細胞肺癌（NSCLC、n=14）、④PD-1/PD-L1 阻害剤未治療NSCLC（n=20）、⑤頭頸部扁平上皮癌SCCHN（n=22）、および⑥その他の癌腫（n=3）のコホートに対して評価された。 　urelumab 3mg ４週間毎（Q4W）+ オプジーボ 3mg/kg ２週間毎（Q2W）の初期投与後、urelumab 8mg Q4W + オプジーボ 3mg/kg Q2Wで投与された。コホート拡大は安全性モニタリングの必要期間の終了後に開始され、特定の癌腫に対して、urelumab 8mg Q4W + オプジーボ240mg Q2W を投与した。主要評価項目は安全性、副次評価項目は最良総合効果、ORR、奏効期間、無増悪生存率などであった。 　悪性黒色腫での奏効率はPD-L1 発現レベルが１%以上の患者において50%（n=10/20）、PD-L1 発現レベルが1%未満の患者で47%（n=8/17）であった。その他のコホート（n=78）では、NSCLCとSCCHNに各1例で奏効が認められた。全患者集団（n=138）において、オプジーボ 単剤療法と比較して、urelumab との併用療法に顕著な毒性の増加は認められなかった。 Link 企業分析 ➜ ブリストル・マイヤーズ 新薬開発 ➜ 皮膚がん ➔ 併用 » 抗がん剤 ➔ PD-1/...

FDA が米国初の腫瘍融解ウイルス療法としてアムジェンが開発中のIMLYGICTM （タリモゲン ラヘルパレプベックtalimogene laherparepvec）のBLA を承認した。EMA のCHMP も10 月23 日に本品のMAA の承認勧告を採択した。 IMLYGICTM （タリモゲン ラヘルパレプベック）は、メラノーマの病変組織に直接注入するワクチンである。 腫瘍細胞内でのみ複製するよう遺伝子操作を施したherpes simplex ウイルス1 型で、ウイルス遺伝子に免疫系を刺激し殺癌細胞活性を高めるためにヒトGM-CSF 遺伝子を組み入れている。腫瘍細胞を溶解し腫瘍抗原およびGM-CSF を放出し抗腫瘍活性を高める。 申請の根拠となった多施設共同オープンラベル第3 相無作為化臨床試験OPTiM（005/05）試験では、切除不能の進行メラノーマ（IIIB、IIIC またはIV）患者を対象に、IMLYGIC とGC-CSF とを比較した試験である。主要評価項目は持続的奏効率（DRR）で、CRまたはPRを最低6 ヵ月間継続することと規定した。OPTiM 試験では436例を登録し、IMLYGIC 治療群の16.3%がDRR を達成したのに対してGM-CSF治療群で は2.1%に留まった（p<0.0001）。DRR のうち29.1％がCR 、70.8％がPRであった。また、IMLYGIC 群の奏効までの期間は4.1 ヵ月（範囲；1.2～16.7 ヵ月）であった。なお、アムジェン はIMLYGICTM とヤーボイ との併用試験を開始している。 Link   企業分析　➜ Amgen 　新薬開発　➜ 腫瘍免疫I-O 　➜ 腫瘍溶解ウイルス 　市場動向　➜ 腫瘍免疫I-O

欧州委員会（EC）は、ブリストルマイヤーズ-スクイブのPD-1阻害薬ニボルマブ（商品名：オプジーボ）を、BRA変異の有無にかかわらず、進行メラノーマ治療薬として承認した。オプジーボはECから承認された最初のPD-1阻害薬となった。 承認は、2本の第3相CheckMate-066/037試験の結果に基づいている。CheckMate-066試験では未治療の進行メラノーマ患者を対象として、オプジーボ群（210例）群とDTIC群（208例）を比較した。1年生存率は、オプジーボ群73％、DTIC群42％で、オプジーボ群では死亡リスクが58％低減した[HR=0.42(99.79％CI：0.25-0.73、p<0.0001)]。 CheckMate-037試験ではイピリミマブ（承認名：ヤーボイ）の治療歴またはBRAF遺伝子変異が確認されている場合はBRAF阻害薬の治療歴のある進行メラノーマを対象とし、オプジーボ群（272例）と化学療法群（133例）を比較した。奏効率の中間解析ではオプジーボ群32％、化学療法群11％であった。オプジーボの効果はBRAF変異やPD-L1の発現の有無を問わず認められた。 リンク ]   経営分析➜ Bristol-Myers 　　新薬開発➜ 皮膚がん 　　市場分析➜ 皮膚がん

欧州医薬品庁（EMA）の医薬品評価委員会（CHMP）は5月の定例会議で新薬6品目、ジェネリック薬2品目、効能追加6件の承認勧告を採択した。癌免疫療法薬では、メルクのキートルーダ（一般名：ペンブロリズマブ）、ブリストルマイヤーズ・スクイブ（BMS）のオプジーボ（一般名：ニボルマブ）、United Therapeutics EuropeのUnituxin（一般名：dinutuximab）の3剤が含まれている。今回の承認勧告の効能は、キートルーダがメラノーマ、ニボルマブが非小細胞肺癌、Unituxinが小児神経芽細胞腫である。 このほか、アムジェンの抗PCSK9抗体薬RAPATHA（一般名：エボルクマブ）が、成人の原発性高コレステロール血症または混合型脂質異常症の効能でfirst-in-classの承認勧告を受けた。抗PCSK9抗体薬として競合するサノフィのアリロクマブは2015年1月に審査が開始されている。 [ リンク ]  経営分析　➜ Merck(MSD) 　➜ Bristol Myers 　 ➜ Sanofi 　　 [ リンク ]  新薬開発　➜ 肺がん 　➜ 皮膚がん

ブリストルマイヤーズスクイブ（BMS）のオプジーボ（一般名：ニボルマブ）とヤーボイ（一般名：イピリムマブ）の未治療進行性メラノーマに対する併用療法に関する生物学的製剤承認一部変更申請（sBLA）をFDAが受理した。FDAによる審査完了目標の期日は2015年9月30日に設定されている。これは、癌免疫療法薬の併用療法としては初めての申請である。 一変申請の根拠は、未治療進行性メラノーマを対象としてオプジーボとヤーボイの併用を検討した無作為化試験（CheckMate-069試験）の結果などである。CheckMate試験では、BRAF野生型患者において、併用療法はヤーボイ単剤と比較して奏効率を改善した。 【参考】 オプジーボは、わが国では小野薬品とBMSが2014年9月にメラノーマを適応症として発売しており（➜ per news ）、現在、腎癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫を対象とした臨床試験が実施されている。米国では、FDAから2014年12月にメラノーマの治療薬として承認され、2015年3月には肺扁平上皮癌の適応が追加されている（➜ per news ）。 リンク ]  経営分析　➜   Bristol-Myers Squib（ BMS） 　➜ 小野薬品

第一三共の米国子会社Plexxikonが開発中のCSF-1R阻害薬であるPLX3397とメルクの抗PD-1抗体ペンブロリズマブpembrolizumab（商品名：キートルーダKeytruda）との併用療法を評価する臨床試験を共同で実施する提携契約が発表された。進行メラノーマおよび複数の固形癌を対象とする第1/2相試験で、両剤の併用療法の安全性と忍容性を評価する。 PLX3397は、CSF-1R、Kit、およびFLT3などの変異陽性キナーゼを選択的に阻害する。CSF-1RとKitは、腫瘍とその微小環境（マクロファージ、破骨細胞、マスト細胞など）に関わる重要な要素を制御している。PLX3397は、メラノーマやその他の固形癌に加えて、腱滑膜巨細胞腫瘍（TGCT）、色素性絨毛結節性滑膜炎（PVNS）、腱鞘巨細胞腫（GCT-TS）、乳癌、膠芽細胞腫などに対する有効性が臨床試験で検討されている。 [参考１]　 メルクの抗PD-1抗体キートルーダの併用療法を検討する試験に関しては、すでにファイザー、アムジェン、イーライリリー、エーザイ、小野薬品、協和発酵キリンなどが契約を締結している。 [参考２] 第一三共は新規の悪性黒色腫治療薬としてBRAF阻害剤Zelboraf（ゼルボラフ）を創製し、Rocheとの共同開発に成功したPlexxikonを2011年に９億ドル（770億円）をかけて買収したが、減損損失約350億円を2014年度の売上原価に計上している。 [ リンク ]  経営分析 　➜ 第一三共 　➜ メルク  (MSD)

ブリストルマイヤーズ・スクイブ（BMS）と小野薬品が開発中の抗PD-1抗体オプジーボOpdivo（一般名：ニボルマブnivolumab）に対してEMA/CHMP（欧州医薬品庁の医薬品評価委員会）は進行性悪性黒色腫（メラノーマ）治療薬として承認を勧告した。未治療のメラノーマ患者を対象としたCheckMate-066試験（➜ par news ）、およびYervoy（一般名：イピリムマブipilimumab）の治療歴のあるメラノーマ患者を対象としたCheckMate-037 試験の結果が承認勧告の根拠となった。 [参考] オプジーボが欧州で最初に承認されるPD-1阻害剤となりそうだ。米国では2014年12月に申請から３か月という短期間で承認されたものの、メラノーマに絞って先行申請していたメルクのキートルーダの承認から３か月遅れた。しかし日本では2014年7月に悪性黒色腫を適応症として承認され、オプジーボが世界初のPD-1阻害剤となった（➜ par news ）。2015年3月には非小細胞肺癌に対してFDAが申請受理とほぼ同時に承認した（➜ par news ）。さらに、大腸がん、血液がん、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）など幅広く、複数がん腫での臨床試験を進めている。 [ リンク ] 新薬開発　 ➜PD-1阻害剤 　 ➜悪性黒色腫

未治療のBRAF野生型進行悪性黒色腫（メラノーマ）を対象として、ブリストルマイヤーズ・スクイブ（BMS）/小野薬品工業の抗PD-1抗体オプジーボ（一般名：ニボルマブ）と化学療法剤ダカルバジン（略名：DTIC）を比較した第3相試験（Checkmate-066試験）の結果がNEJM誌および黒色腫研究学会国際会議2014で発表された。 418例をオプジーボ群（3mg/kg、2週に1回投与）とDTIC群（1,000mg/m2、3週に1回投与）に無作為に割り付けた。DTIC群の38％は、治療中止後にヤーボイ（一般名：イピリムマブ、CTLA-4を標的としたモノクローナル抗体）の投与を受けた。 生存期間（OS）中央値は、オプジーボ群では未到達、DTIC群では10.8ヵ月（95％CI: 9.3-12.1）、1年生存率はオプジーボ群73％（95％CI: 66-79）、DTIC群42％（95％CI: 33-51）で、オプジーボ群で死亡リスクが58％軽減され（ハザード比0.42、P<0.0001）、良好な成績が得られた。 参考：　欧州医薬品庁（EMA）は9月26日付でオプジーボの非小細肺癌（NSCLC）に対する販売承認申請（MAA）を受理した。PD-1阻害剤の肺癌に対する承認申請としては世界初となる。米国ではNSCLC、メラノーマ、腎細胞がん（RCC）に関して2013年4月にFDAのファストトラック指定を受け、今年（2014年）4月に肺扁平上皮癌を皮切りにローリング申請を開始した。9月には「治療歴を有する進行期悪性メラノーマ」を適応症とする承認申請が優先審査対象として受理され、PDUFA に基づく審査期限は2015 年3 月30 日に設定された。

KEYTRUDA（ キートルーダ、一般名ペンブロリズマブ） は MSD（米国メルク）が開発した、 完全ヒト型モノクローナル抗体の PD-1 阻害剤である。 悪性黒色腫の治療薬として FDAのブレークスルー 指定を受け、本年 １ 月より ローリング申請を開始していた（➜  par news )。 抗PD-1抗体はT細胞の細胞死に関与するPD（Programmed Death）-1受容体を遮断して、がん細胞に対する免疫攻撃を回復する。開発段階で現在もっとも注目される免疫療法による抗がん剤である。   ブリストルマイヤーズ・スクイブ（ BMS ）／小野薬品のグループとメルクが first-in-class を競ってきたが米国ではメルク、日本では小野薬品が最初の承認を取得することとなった（➜ 会社発表 ）。なお、小野薬品は提携するBMSと協働してメルクに対する特許侵害訴訟を起こしたことが報道されている（➜ ウォールストリートジャーナル 9/7/2014 ）。 キートルーダの承認効能 ： 切除不能または転移性メラノーマで、イピリミマブ（製品名: YERVOY、BMS）治療後、および BRAF V600 変位陽性の場合は BRAF 阻害薬治療後に病勢が進行した症例が対象。 2mg/kg （ 30 分かけて点滴静注）を 3 週間ごとに病勢の進行あるいは副作用の発現まで投与する。 承認条件 ： 今回の効能は加速承認制度の下で奏効率と奏効期間の評価を基に承認されており、生存率や病状改善などについては引き続き確認試験を実施し、臨床データを取得することが承認条件となっている。

抗PD-1抗体nivolumabは小野薬品が開発し、導出先のブリストル･マイヤーズ（BMS)が日本などを除く全世界の開発・販売権を取得して悪性黒色腫、腎細胞がん、さらに非小細胞肺がんへと対象を拡大しながらP3段階に達している。 小野薬品は製品名を「オプジーボ」（OPDIVO）として点滴静注20mg、100 mgの剤形で2013 年12 月に国内申請、厚労省は「根治切除不能な悪性黒色腫」の治療薬として申請から８カ月で承認した。 ➔ 小野薬品リリース 　「PD-1 は、リンパ球の表面にある受容体の一種で、生体において活性化したリンパ球を抑制するシステム（負のシグナル）に関与しています。がん細胞は、このシステムを利用して免疫反応から逃れているという研究成績が報告されています。オプジーボは、リンパ球を抑制するPD-1 の働き（PD-1 と結合するPD-L1 およびPD-L2 との相互作用）を抑制することで、がん細胞を異物と認識してこれを排除する免疫反応を亢進することにより有効性が期待されている薬剤です。なお、オプジーボはPD-1を標的とする治療薬としては、世界で初めて製造販売承認を取得した薬剤となります。」 P A R   PD-1 免疫チェックポイント阻害薬nivolumab はブリストル・マイヤーズ（BMS）が小野薬品からライセンス導入して日本などを除く全世界の開発・販売権を取得。非小細胞肺がん、腎細胞がん、悪性黒色腫を対象にP3段階に達している。2014年中には、扁平上皮性非小細胞性肺癌の治療薬としてローリング申請を開始する予定。 　競合品となるメルク（MSD）の抗PD-1抗体MK-3475は2013年4月に進行性悪性黒色腫でFDAのBT指定を受け、2014年1月に「ローリング申請」を開始している。

MSDの抗PD-1抗体MK-3475　の臨床試験はP1b段階だが肺がん、乳がん、大腸がんなど主要な癌種を網羅している。昨年４月にFDAのBT指定を受けた進行性悪性黒色腫では、ブリストルマイヤーズ（BMS）の腫瘍免疫療法薬剤YERVOYの治療歴がある患者に限定して「ローリング申請」を開始した。さらに、YERVOYの未使用、併用など、追加の臨床データを集積しながら申請を拡大して行く模様。 抗PD-1抗体はT 細胞自身の細胞死に関与するPD-1 受容体を遮断して、がん細胞に対する免疫攻撃を回復する。開発段階で現在もっとも注目される「腫瘍免疫療法」の抗がん剤だ。昨年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）ではBMSが小野薬品から導入したNivolumabが脚光を浴びた。日本では小野薬品が昨年12月に申請した。BMSはプレスリリースを出していないが米国でも申請（準備）段階に達している模様。PD-1阻害剤として「世界初」の栄冠は小野、BMS、MSDのいずれになるか注目。

GSKのMekinist　は日本たばこが創製し、世界初のMEK阻害剤として昨年５月にFDA承認を取得した。適応症は切除不能または転移性の「BRAF変異陽性」悪性黒色腫だがBRAF 阻害剤を経験した患者は適応除外とされた。GSKはMekinistと同時に自社開発のBRAF阻害剤Tafinlarの承認を取得していたが、ようやく併用可能となった。世界初のBRAF阻害剤として2011年に承認されたZelboraf（ロシュ／第一三共）の他剤との併用は未承認。ロシュはMEK阻害剤Cobimetinibを導入し、Zelborafとの併用試験を実施中（P3）。 悪性黒色腫は死亡率が高く、治療薬の開発が困難なアンメット・メディカル・ニーズの代表格、FDAの後押しもあり、抗がん薬開発の入り口となっている。アストラゼネカのMEK阻害剤selumetinibはさらに「KRAS変異陽性」非小細胞肺がん（NSCLC）治療薬としてP3段階にある。GSKは悪性黒色腫ですでに承認されたBRAF阻害剤Tafinlarを非小細胞肺がん（NSCLC）治療薬としてFDAのブレークスルー（BT）指定を受けた[1/9]。

抗PD-1抗体 はT細胞の細胞死に関与するPD（Programmed Death）-1受容体を遮断して、がん細胞に対する免疫攻撃を回復する。開発段階で現在もっとも注目される免疫療法による抗がん剤だ。 MK-3475（lambrolizumab）の臨床試験はまだフェーズ1b段階だが、登録患者数は肺がん、乳がん、大腸がんなど８効能で合計3000人を超えている。今年４月にFDAのBT（ブレークスルー治療）指定を受けた進行性悪性黒色腫では１年生存率81%を単独投与で達成した。 抗PD-1抗体として先行するブリストルマイヤーズ（BMS）／小野薬品のnivolumabは同じく免疫療法の抗体医薬Yervoy との併用で進行性悪性黒色腫の１年生存率82％を達成し、今年６月の米国臨床腫瘍学会（ASCO）で絶賛された。MK-3475も他剤との併用を計画しており、さらなる生存率向上を期待できそうだ。 悪性黒色腫（メラノーマ）は米国における皮膚がん発症数（毎年100万人）の５%に過ぎないが死亡数では75%を占める。悪性度が高く、進行性の場合の生存率は１年で40%、５年で20%を下回っていたが、ロシュのZelborafはBRAF変異陽性の患者で１年生存率を55%へと改善した。共同開発元のPlexxikonを第一三共は11年に９億ドル（770億円）で買収している。 その後、グラクソ・スミスクラインは自社開発のBRAF阻害剤Tafinlarと日本たばこから導入したMEK阻害剤Mekinistを併用して１年生存率79%を報告。治療成績は改善しているものの、２年目以降の生存率と、半数を占めるBRAF変異陰性の患者が問題となっている。

悪性黒色腫治療薬のFDA承認が加速されている。FDAは前述の抗CTLA-4抗体YervoyとBRAF阻害剤Zelborafを2011年に承認、今年4月にはP1段階にある米メルクの抗PD-1抗体lambrolizumabをブレークスルー指定した。 FDAのオンコロジー部門長Pazdur博士はASCO会場で、「ブレークスルー指定」に対する強いコミットメントを表明した。月に1回は開発企業との連絡会議を開き、審査状況のフィードバックやアドバイスをして開発を支援する計画だ。 グラクソ・スミスクライン（GSK）のBRAF阻害剤TafinlarとMEK阻害剤MekinistのFDA承認は予定通りの申請から10カ月、順調だった。世界初のMEK阻害剤はJTと京都府立医大の共同研究から見出され、GSKに導出されている。