海外医薬品情報2015

アストラゼネカ は、タグリッソ(一般名：オシメルチニブ)が、第3 相ADAURA 試験において、顕著な有効性を示したことから、独立データモニタリング委員会(IDMC)の勧告に従って、早期に非盲検化されると発表した。ADAURA 試験は、腫瘍の根治切除したIB 期、Ⅱ期、ⅢA期の上皮成長因子受容体遺伝子変異陽性(EGFRm)、非小細胞肺癌(NSCLC)患者を対象にアジュバント療法(術後補助療法)としてのタグリッソ の評価を行う第3 相臨床試験である。 主要評価項目は無病生存期間(PFS)である。本試験では、タグリッソをプラセボと比較し、最長3 年の治療期間で評価した。本試験は引き続き、副次評価項目である全生存期間の評価を行う。なお、IDMC からは、本試験における新たな安全上の問題は提起されなかった。本試験の詳細データは、今後の学会で発表される予定である。

03/10 JNJ , EGFR / MET , Bispecific antibody , NSCLC Janssen Announces U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation Granted for JNJ-6372 for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer ヤンセンが開発中のEGFR変異およびMET変異を標的とする二重特異性抗体JNJ-6372による非小細胞肺がんの治療に対してFDAが画期的治療指定（BTD）を賦与した。

Pfizer Presents Interim Analysis Results from Phase 3 BEACON CRC Trial of BRAFTOVI® (Encorafenib), MEKTOVI® (Binimetinib) and Cetuximab for the Treatment of BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer MEK阻害薬MEKTOVIはファイザーが今年（2019年）5月に1兆3000億円を投じて買収したArray Biopharma社が開発し、BRAF阻害薬BRAFTOVIとの併用により、切除不能・転移性の悪性黒色腫を適応症として昨年（2018年）６月にFDA承認を取得した。2016年にMEKTOVI単独のNDA（新薬承認申請）を提出していたが2017年に取り下げた。 今回は、EGFR陽性大腸がんに承認されているセツキシマブ（製品名アービタックス）とMEKTOVI、BRAFTOVIの３剤併用でBRAF変異陽性の大腸がんを対象とした。全生存期間9.0か月（対照群5.4か月）、奏効率（ORR）26％（対照群２％）といった中間解析の好結果が New England Journal of Medicine 誌9月30日号 に掲載された。転移性大腸がんの15％にBRAF変異が見られると推定されている。 Sep 30, 2019 ,  Pfizer ,  BRAF/MEK inhibitor ,  Colorectal cancer (CRC)

Sep 28, 2019 ,  AZN ,  EGFR inhibitor ,  Non-small cell lung cancer (NSCLC) Tagrisso is the only 1st-line treatment for EGFR-mutated non-small cell lung cancer to deliver a median overall survival of more than three years EGFR 変異陽性の非小細胞肺がんに対する一次治療においてタグリッソが唯一、３年を超える全生存期間（中央値）を示した。

FDA は、ファイザーのキナーゼ 阻害剤VIZIMPRO(一般名：dacomitinib)を、EGFR exon 19 欠損またはexon 21 L858R置換変異を有する転移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者の1次療法として承認した 承認の根拠となったのは、無作為化、多施設、国際共同、オープンラベルARCHER 1050 試験の結果である。対象は、転移病巣あるいは再発疾患の治療歴のない切除不能な転移性NSCLC 患者で、EGFR exon 19 欠損またはexon 21 L858R 置換変異陽性が必須とされた。計452 人の患者は、 VIZIMPRO群(n=227)またはゲフィチニブ群(n=225)の何れかに1：1 に無作為に割付けられた。主要評価項目の無増悪生存期間(PFS)中央値は、VIZIMPRO 群14.7 カ月(95%CI; 11.1, 16.6)、gefitinib 群9.2 カ月(95%CI; 9.1, 11.0)であった[HR = 0.59; (95％CI：0.47,0.74); p<0.0001]。 PAR Library » Pfizer , Lung cancer , EGFR inhibitor

ベーリンガーインゲルハイムは、EGFR 遺伝子変異陽性進行性非小細胞肺癌（NSCLC）患者を対象としたシークエンシャル治療の影響を評価する、電子カルテなどの診療情報に基づく、実臨床・後ろ向き解析GioTag 試験の登録を完了したと発表した。1 次療法としてEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）のジオトリフ（一般名：アファチニブ ）に続いて、2 次療法として同TKI のタグリッソ（一般名：オシメルチニブ）をシークエンシャルに投与された患者を登録して評価する試験である。本試験データは日本を含む10 カ国合計204 人を登録して取得される。 本研究の目的は、これらのEGFR-TKI を使用するシークエンシャルな治療方針とそれによる化学療法の使用開始時期を遅らせることへの影響を考察し、EGFR 遺伝子変異陽性NSCLC の治療方法に役立つ情報を提供することである。EGFR 遺伝子変異陽性NSCLC の1 次療法としてのアファチニブの治療後に再発した抵抗性T790M 遺伝子変異陽性患者を対象に、オシメルチニブの治療期間を主要アウトカムとする。

EMA のCHMP は5 月度定例会議(5 月28 日～31 日)で、サンドのアダリムマブのバイオシミラー（3件の商標）と、ファイザーのトラスツズマブのバイオシミラー についての承認を勧告した。

欧州医薬品庁（EMA)のヒト用医薬品評価委員会(CHMP)が、アストラゼネカのタグリッソ(一般名：オシメルチニブ)の販売承認内容の一部を変更し、上皮成長因子受容体(EGFR)の活性化変異を有する局所進行又は転移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者の1 次療法を適応症として追加する勧告を採択した。 本勧告は、2017 年欧州臨床腫瘍学会(ESMO)年次総会において発表され、同時にNEJM 誌に掲載された第3 相FLAURA 試験結果に基づいている。無増悪生存期間(PFS)中央値は、対照群(ゲフィチニブorエルロチニブ)の10.2 カ月に対しタグリッソ群では18.9 カ月で、ハザード比は0.46 (95％CI：0.37, 0.57, p < 0.0001)であった。

エーザイが開発したVEGF阻害薬レンバチニブ（販売名：レンビマ）が肝細胞がん（HCC）を対象としたフェーズ３試験REFLECT/304の結果をLancet 誌（電子版）が掲載した。REFLECT/304 試験は化学療法の前治療歴がない切除不能の肝細胞がん患者を対象に、レンバチニブを標準治療薬ソラフェニブと比較した、多施設共同、非盲検、無作為化、グローバル第3 相臨床試験である。954 人の患者を無作為に各投与群に1：1 の割合で割り付けられた。主要評価項目をとした全生存期間（OS）に関して統計学的な非劣性が証明された。また、副次評価項目とした無増悪生存期間、無増悪期間、および奏効率について、ソラフェニブ に対して統計学的に有意な、かつ臨床的に意義のある改善を示した。 （参考） レンビマは2015年に甲状腺がん効能で初めて承認され、売上は低迷していたが2016年に腎細胞がん（RCC）の効能追加が承認され、売上高は100億円増加して215億円となった。肝細胞がんの効能追加が承認されれば、さらに売上を倍増する可能性がでてくる。P3試験の対照薬としたソラフェニブ（販売名：ネクサバール、バイエル）の2016年売上は９億ユーロ（1000億円）で前年比３％減だった。バイエルにとって後継品となるVEGF阻害薬レゴラフェニブ（販売名：スチバーガ）は12％減少し３億ユーロを下回ったが昨年（2017年）４月に肝細胞がん（HCC）二次療法の効能追加が承認され、今後の動向が注目される。

　ロシュの抗VEGF抗体アバスチン（一般名：ベバシズマブ）とEGFRチロシンキナーゼ阻害剤タルセバ（一般名：エルロチニブ）の併用療法を、「EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な進行性転移性または再発性非扁平上皮非小細胞肺癌（NSCLC）の1 次療法」として欧州委員会（EC）が承認した。アバスチンと他の分子標的治療薬の併用療法としては初めての承認である。 　中外製薬が日本で実施したJO25567 試験は、EGFR 遺伝子変異陽性の進行非扁平上皮NSCLC を対象に、「アバスチン とタルセバ の併用療法」と「タルセバ単剤療法」を比較した第２相臨床試験である。154 名の患者を登録した。アバスチン・タルセバ併用療法を受けた患者群はタルセバ 単剤療法群と比較して、病勢進行または死亡の相対リスクが有意に減少した。［無増悪生存期間（PFS）中央値：16.0 ヵ月 vs. 9.7 ヵ月、ハザード比（HR）0.54、p＝0.0015］。 Link  企業分析 ➜ Roche 　 中外製薬 　新薬開発➜ 肺がん 　市場動向➜ 肺がん

2016 年欧州肺癌学会（ELCC：European Lung Cancer Conference）で、EGFR T790M変異陽性非小細胞肺癌に有効なAstraZenecaアストラゼネカ のタグリッソ（一般名：オシメルチニブ）について、最も効果が期待できそうな患者の選択に、血漿中循環腫瘍（ct）DNA（ctDNA）の検査が有用であることを示す臨床試験結果が報告された。 タグリッソの第1 相AURA 試験において、血漿DNAの遺伝子型がタグリッソ のベネフィットを得られるか否かを判定するために血漿が採取され収集された。 血漿および腫瘍遺伝子型の両データのある216 名の患者において、T790M が一致した患者の割合は70%であった。血漿中に検出されたsens 変異陽性の137 例に限定すると、一致率は80%に向上した。腫瘍のT790M 陽性患者179例では、ORR；62%、mPFS；9.7 ヵ月、血漿中のctDNA のT790M 陽性患者167例では、ORR；63%、mPFS；9.7 ヵ月であった。一方、腫瘍のT790M 陰性患者58例のORR；26%、mPFS；3.4 カ月に比べて、血漿T790M 陰性患者104例についてはORR；46%, mPFS；8.2 ヵ月であったが、血漿T790M陰性例のうちT790M－/ sens＋ではORR；38%、mPFS；4.4 ヵ月、T790M－/sens－ではORR；64%、mPFS；15.2 ヵ月であった。 Link   企業分析➜ AstraZeneca 　新薬開発➜ 肺がん 　 コンパニオン診断 　市場動向➜ 肺がん

イーライリリーが開発中のEGFRを標的としたIgG1モノクローナル抗体ポルトラザPortrazza（一般名：ネシツムマブnecitumumab）を、局所進行または転移性扁平上皮非小細胞肺癌（sq-NSCLC）の化学療法未治療の患者を対象に、ゲムシタビンとシスプラチンとの併用療法としてECが承認した。ネツシムマブは、上記効能に対する1次療法の選択肢としてEUで承認された初めての生物学的製剤である。 進行sq-NSCLC患者1,093例を対象とした第3相SQUIRE試験では、ネシツムマブ＋ゲムシタビン＋シスプラチン3剤併用群（545例）の生存期間中央値は11.5ヵ月、ゲムシタビン＋シスプラチン2剤併用群（58例）では9.9ヵ月、ハザード比は0.84であった。SQUIRE試験では、約90％の患者でEGFR発現の評価が可能であり、このうち95％以上でEGFRが発現していた。 今回のECでの承認は、2015年11月のFDAによる承認に続くものである。 Link   企業分析　➜ Eli Lilly 　新薬開発　➜ 肺がん 　市場動向　➜ 肺がん

FDAは、イーライリリイが開発した抗EGFR抗体ポルトラザPortrazza（一般名：ネシツムマブnecitumumab）を、扁平上皮非小細胞肺癌の一次療法として、ゲムシタビンとシスプラチンとの併用で承認した。 承認申請の根拠となったSQUIRE試験は、オープンラベル無作為化国際共同第3相試験である。同試験では1,093例が登録された。ゲムシタビン＋シスプラチン（GC）群と、GC＋ネシツムマブ（GCN ）群を比較し、主要評価項目である線損機関（OS）中央値は、GCN群11.5ヵ月、GC群9.9ヵ月（ｐ＝0.01）、PFS中央値はGCN群5.7ヵ月、GC群5.5ヵ月（ｐ＝0.02）であった。 心肺停止と低マグネシウム血症のリスクが警告に記載されている。 Link   企業分析　➜ Eli Lilly 　新薬開発　➜ 肺がん 　市場動向　➜ 肺がん

アストラゼネカがNDA提出中のタグリッソTagrisso（一般名：オシメルチニブosimertinib、AZD9291）を転移性EGFR T790M変異陽性の非小細胞肺癌の治療薬として、FDAが加速承認した。2014年4月にBT指定され、2015年6月にNDAが提出されていた。 タグリッソは、活性型・感受性変異およびEGFR-TKI耐性遺伝子変異のT790Mの両方を阻害するように設計されたEGFR-TKI標的薬である。 EGFR T790M変異陽性コンパニオン診断法として、cobas EGFR Mutation Test v2（アストラゼネカとロッシュの共同開発）がタグリッソと同時に承認された。 Link   企業分析　➜ AstraZeneca 　新薬開発　➜ 肺がん 　市場動向　➜ 肺がん

米国デンバーで開催された2015年世界肺癌学会（WCLC）において、上皮成長因子受容体変異陽性（EGFRm）進行非小細胞肺癌（NSCLC）の1次および2次治療におけるAZD9291の最新データが報告された。AZD9291はアストラゼネカが開発中のEGFR T790M耐性変異陽性NSCLC治療薬で、FDA、EMAおよびその他の規制当局に承認申請中である。FDAからBT指定、希少疾病薬・加速承認制度指定を受け、さらに優先審査が付与されている。また、EMAからは加速審査ステータスを取得している。 AZD9291は高選択性の不可逆的阻害剤で、野生型EGFRに作用せず、EGFR活性化変異と耐性遺伝子変異であるT790Mの双方を阻害する。本剤は、高血糖の可能性を最小化するために、インスリン受容体（IR）およびインスリン様成長因子受容体（IGFR）に対する活性を最小に抑えるように設計されている。 NSCLCのうちEGFR遺伝子変異陽性患者は、欧米人では10～15％、アジア人では30～40％を占め、既存のEGFR TKIによる治療が奏効するが、ほとんどが耐性化することが問題である。耐性はT790Mによるものが約2/3を占めるが、この耐性変異腫瘍に特化した治療薬はまだ承認されていない。 リンク ]   経営分析　➜ AsraZeneca 　市場動向➜ 肺がん 　新薬開発➜ 肺がん

　独メルクの医薬品部門メルクセローノとSysmex Inostics（ドイツ、ハンブルグ）は、初のリキッド・バイオプシーによるRASバイオマーカー検査センターを開設した。両社は、2014年6月に（転移性）結腸・直腸癌の血液バイオマーカー RAS変異診断法の開発および商品化に関する契約を締結している。リキッド・バイオプシーのRASバイオマーカー検査は、結腸・直腸癌の個別化治療の推進に寄与するものと期待されている。 　今回、リキッド・バイオプシー検査センターが開設されたのは、スペイン、バルセロナのVall d’Hebron癌研究所内である。今後数ヵ月以内に、リキッド・バイオプシーによるRASバイオマーカー検査のECにおける承認（CE mark）が実現されると予測されており、そうなれば、2015年中にはオーストリア、フランス、ドイツ、イタリア、英国など、多くの臨床検査施設で使用されるようになる。 ［参考］ 　リキッド・バイオプシーとは、手術による組織の摘出や、生検（バイオプシー）を行わずに、循環血液中に存在する癌細胞由来のDNAや、癌細胞を検査する方法で、侵襲性が低く簡便なことが利点である。検査結果が得られるまでの期間は2～3日に短縮されると期待される。 　K-ras遺伝子変異陰性（野生型）の大腸がんに対する治療薬としてEGFR阻害剤Erbituxを販売するブリストルマイヤーズは米国を中心に2014年に７億ドル（800億円）を売上げた。独メルクは米国外で販売しており、2013年の売上高は９億ユーロ（1200億円）だった。

GILOTRIF（一般名：afatinib）はBI社にとって初めての抗がん剤となるが自社起源、単独開発、申請から8ヶ月でのFDA承認、と手際がよかった。転移性非小細胞肺癌（NSCLC）を適応症とする分子標的薬で上皮成長因子受容体（EGFR）を阻害する。EGFR遺伝子変異に対するコンパニオン診断法と同時に承認された。 FDAのオンコロジー部門長Pazdur医学博士は「分子レベルの病因解明が進み、治療困難な転移性NSCLCに対して今年2つ目の治療薬を承認できた」とコメント。5月にはGILOTRIFと同様のEGFR阻害剤タルセバ（ロシュ／アステラス製薬）もコンパニオン診断と共に1次療法（効能拡大）が承認され、売上高は2012年13億ドル（1300億円）から大幅に増加する見込みだ。競合新薬の影響を上回る市場拡大が期待される。

抗がん剤タルセバ　はアステラスが買収したバイオベンチャーOSIが創製。導出先ロシュの売上高13億ドル、アステラスの特許料収入4億ドルはここ数年横ばいだった。追加適応症として「EGFR遺伝子変異を有する転移性の非小細胞肺がんの一次治療」がコンパニオン診断薬とともに承認された。一段の拡大が期待される。