海外医薬品情報2015

　EMDセローノ（Merck KgGAの医薬品子会社）とファイザーが共同開発中の抗PD-L1抗体avelumab（アベルマブ）のBLA申請をFDAが受理した。アベルマブは転移性Merkel細胞がん（MCC）の治療薬としてFDAの画期的治療薬指定（BTD)と優先審査指定を受け、MCC全般では希少病治療薬に指定されている。 　申請の根拠となったJAVELIN Merkel 200 試験は2014年7月から2015年9月の間に88例の被験者を、PD-L1発現あるいはMerkel細胞polyoma virus感染の有無に関わらず登録し、アベルマブを2週に1回10 mg/kg静脈内投与した。被験者フォローアップの中央値は10.4 カ月(IQR 8.6-13.1)、奏効率(ORR)は31.8%(95.9% CI 21.9-43.1)であった。 　アベルマブは完全ヒト型抗PD-L1 IgG1モノクローナル抗体でFc領域を改変していないため、自然免疫系に作用することにより、抗体依存性細胞傷害（ADCC）を誘発することが特徴とされる。アベルマブの臨床開発プログラムJAVELINは転移性MCCの他に、乳がん、胃/胃食道接合部がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、腎細胞がん、尿路上皮がん、など15以上のがん種を対象としている。30本以上の臨床試験が行われ、登録患者数は3,000人を超えている。 （参考） 　アベルマブの欧州申請（MAA）に対しては欧州医薬品庁（EMA）が10月31日付で審査を開始している。初回申請の適応症「転移性Merkel細胞癌（MCC）」は悪性度の高い希少皮膚がんであり、欧州の患者数は年間約2,500人。 　PD-1阻害剤に対するFDAの初回承認は悪性黒色腫治療薬としてメルク（MSD）のキートルーダが2014年9月、BMSのオプジーボが2014年12月だった。ロシュはPD-1受容体ではなく、そのリガンドであるPD-L1に対する抗体を開発し、2016年5月に膀胱がん治療薬としてテセンテリクのFDA承認を取得した。 　EMDセローノのアベルマブはロシュのテセンテリク（Tecentriq）と同様にPD-L1を標的とする抗体である。優先審査により通常10か月の審査期間は６カ月に短縮され、2017年6月に承認される見通しである。 ...

　武田薬品が開発したプロテアソーム阻害薬イキサゾミブ（海外製品名：NINLARO ニンラーロ）は、「少なくとも１回の前治療歴がある多発性骨髄腫（MM）患者を対象とする、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用療法」、として欧州委員会（EC） の条件付き承認を取得した。 　ニンラーロは2016年５月度のCHMP 定例会議において、「ベネフィットを証明するデータが不足している」とされ、非承認の勧告を受けた。武田薬品の再審査請求に対して、CHMPはEU内の専門家の意見を聴取し、治療上のベネフィットは十分証明されているとの見解を受けた。そして、９月度のCHMP定例会議では条件付き販売承認の勧告となった。 　ECの条件付き承認の有効期間は１年であり、申請者は承認更新の申請を毎年繰り返しながら、臨床データを収集する必要がある。最終的には一変申請（Variation Type II）を提出し、標準承認に切り替える義務がある。臨床上のベネフィットが証明されなければ承認取り消しとなる点はFDA の加速承認制度と同様である。 （参考） 　武田薬品はMM市場で注射剤のプロテアソーム阻害薬ベルケイドを販売しており、2015年度のグローバル売上高は1,620億円、武田薬品にとっては３年前（2013年度）から最大製品となっている。ベルケイドの後継品となるニンラーロは注射剤から経口剤への切り替えとなり、ベルケイドを大きく上回る大型製品に成長すると期待される。米国市場では2015年11月にFDA承認を取得し、売上高は発売初年度（2015年度）40億円、2016年度上期（６カ月）は128億円だった。 　MM市場の最大製品は経口投与のサリドマイド誘導体レナリドミド（製品名レブラミド、セルジーン社）である。2015年売上高は58億ドル（5800億円）となり、前年比16％の増加が続いている。 Link   企業分析➜ 武田薬品 　新薬開発➜ 血液がん  ➔ EC承認制度 （羽石ファーマレポート）

erenumab（AMG334）を共同で開発中のアムジェンとノバルティスが有効性と安全性を評価する第３相、STRIVE試験の結果をそれぞれ単独で発表した。erenumabは片頭痛の激しい痛みの惹起に重要な役割を果たすと考えられているcalcitonin遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体の働きを阻害する抗体医薬品である。 STRIVE試験は国際共同、無作為化、プラセボ対照の二重盲検試験で、プラセボあるいはerenumab 70mg または140mgを６ヵ月間にわたり、月１回皮下投与した。主要評価項目は、反復性片頭痛患者の月間片頭痛日数のベースラインからの変化である。ベースラインの月間平均片頭痛日数8.3日に対し、プラセボ投与群はベースラインから1.8日減少、erenumab 70mg 投与群及び140mg 投与群ではそれぞれ3.2日と3.7日の減少となり、統計学的有意差が認められた。2017年中の申請が見込まれている。 （参考） アムジェンとノバルティスは中枢神経領域においてアルツハイマー病（AD）治療薬と片頭痛治療薬の研究、臨床開発、および商業化を共同で行う提携契約を2015年８月に締結した。片頭痛治療薬はアムジェンが開発したerenumab、AD治療薬はノバルティスが開発した経口BACE阻害剤CNP520が対象となっている。 Link  企業分析➜ Novartis , Amgen  新薬開発➜ 中枢神経系（その他）

　ロシュの抗VEGF抗体ベバシズマブ（製品名：アバスチン）に対するバイオシミラー（BS)製品の承認申請（BLA）をアムジェンが米国FDAに提出した。他にもベーリンガー・インゲルハイム、ファイザー、セルトリオンがBSベバシズマブを開発するなかで、アムジェンが一番乗りの申請を果たした。申請根拠とした臨床試験は非小細胞肺がんを対象とした。アバスチンは主に非小細胞肺がん（NSCLC）、大腸がん（CRC）、腎細胞がん（RCC）に使用され、グローバル医薬品ランキング５位となる年間70億ドル（7000億円）を売上げている。 （参考） 　アムジェンのバイオシミラー開発が本格化してきた。本年（2016年）９月には抗リウマチ薬ヒュミラに対するＢＳアダリムマブ（製品名：アムジェビタ AMJEVITA）のＦＤＡ承認を取得、ここでもサンド、ベーリンガー、セルトリオン、ファイザー、メルク（ＭＳＤ）に先行した。 　抗リウマチ薬市場ではすでに、韓国セルトリオンが開発したＢＳレミケード（製品名：レムシマ REMSIMA）が発売されているが、ヒュミラとレミケードの市場規模には1.7倍の差がある。アムジェビタの売上高は瞬く間にレムシマを凌駕することとなりそうだ。 　レミケードの2015年売上高はＪ＆Ｊが66億ドル、メルクが18億ドル、合計84億ドル（8400億円）だった。アッヴィーが販売するヒュミラの2015年売上高は140億ドル（1兆4000億円）にのぼり、グローバル売上ランキング１位となっている。 Link   企業分析➜ Amgen 　新薬開発➜ Biosimilar 　Global market➜ Rheumatoid arthritis (RA)

　ブリストルマイヤーズ スクイブ（BMS）は、抗CD137抗体urelumabと抗PD-1抗体オプジーボ（一般名：ニボルマブ）の併用療法の第1/2相臨床試験における 安全性および有効性データを第31回癌免疫学会（SITC）年次総会において発表した。悪性黒色腫患者46 人に対して副次評価項目の奏効率（ORR）は50%（n=23/46、23 例中18例確定、5例未確定)であった。Urelumabは、主に活性化T細胞やNK細胞上に発現するTNF受容体ファミリーの1種であるCD137受容体に作用する完全ヒトモノクローナルIgG4k抗体である。 　併用療法の第1/2相マルチコホート試験は様々な血液がん、固形がんの患者を対象として、安全かつ忍容性のある用量の設定を目的として行われた。有効性は、①進行期/転移性悪性黒色腫（n=46）、②びまん性大細胞型B 細胞リンパ腫（DLBCL、n=19）、③PD-1/PD-L1 阻害剤の治療中に進行した非小細胞肺癌（NSCLC、n=14）、④PD-1/PD-L1 阻害剤未治療NSCLC（n=20）、⑤頭頸部扁平上皮癌SCCHN（n=22）、および⑥その他の癌腫（n=3）のコホートに対して評価された。 　urelumab 3mg ４週間毎（Q4W）+ オプジーボ 3mg/kg ２週間毎（Q2W）の初期投与後、urelumab 8mg Q4W + オプジーボ 3mg/kg Q2Wで投与された。コホート拡大は安全性モニタリングの必要期間の終了後に開始され、特定の癌腫に対して、urelumab 8mg Q4W + オプジーボ240mg Q2W を投与した。主要評価項目は安全性、副次評価項目は最良総合効果、ORR、奏効期間、無増悪生存率などであった。 　悪性黒色腫での奏効率はPD-L1 発現レベルが１%以上の患者において50%（n=10/20）、PD-L1 発現レベルが1%未満の患者で47%（n=8/17）であった。その他のコホート（n=78）では、NSCLCとSCCHNに各1例で奏効が認められた。全患者集団（n=138）において、オプジーボ 単剤療法と比較して、urelumab との併用療法に顕著な毒性の増加は認められなかった。 Link 企業分析 ➜ ブリストル・マイヤーズ 新薬開発 ➜ 皮膚がん ➔ 併用 » 抗がん剤 ➔ PD-1/...

　欧州EMA/CHMPはインスリングラルギン（商品名：ランタス）とリキセナチド（商品名：リキスミア）の配合剤SULIQUA™（スリクア） の販売承認申請（MAA）の承認勧告を採択した。SULIQUA は１日１回投与(QD)による基礎インスリン（インスリングラルギン 100 単位/mL）と GLP-1 受容体作動薬であるリキセナチドの用量調節可能な固定比率配合剤である。「メトホルミン単剤療法、またはメトホルミンと他の経口糖尿病薬1剤の併用療法、または基礎インスリン との併用療法で血糖コントロールが不十分な成人」の2型糖尿病患者が投与対象となる。 　２種類の充填済み SoloSTAR®ペンとして発売される予定で、ニーズに対応した用量選択が行える。10-40 SoloSTAR®ペンはインスリングラルギン 10～40単位とリキセナチド 5～20 μg を含有、30-60 SoloSTAR®ペンはインスリングラルギン 30～60単位とリキセナチド10～20 μg を含有する。 　MAAの根拠とした２本の第３相臨床試験LixiLan-OとLixiLan–Lは世界中で合計1,900人以上の成人２型糖尿病患者を登録した。LixiLan-Oは経口糖尿病薬、LixiLan–Lは基礎インスリン療法で十分な血糖コントロールが得られない患者を対象とした。 （参考および続報） 米国FDAは11月21日にSoliqua 100/33を承認した。投与対象患者は「基礎インスリン（一日60単位）またはリキセナチドの投与中で管理不十分」な２型糖尿病患者。サノフィが2015年に計上した時効型インスリンアナログ製剤「ランタス」の売上高は64億ユーロ（7000億円）。リキスミアは発売（2013年）から３年目で0.4億ユーロ（42億円）にとどまった。糖尿病領域でサノフィと競合するノボも11月21日に時効型インスリン製剤トレシーバとGLP-1アナログ製剤ビクトーザの配合剤Xultophy（ザルトフィ-）100/3.6のFDA承認を取得した。 Link   企業分析 ➜ Sanofi 　新薬開発➜ 糖尿病