海外医薬品情報2015

FDA は、サノフィとRegeneron のDUPIXENT(一般名：dupilumab)を12 歳以上の中等症から重症の好酸球性喘息患者、および経口ステロイド依存性喘息患者に対する追加(add-on)維持療法として承認した。米国で本剤は、2017 年3 月に外用療法では効果不十分、または外用療法が推奨されない中等症から重症のアトピー性皮膚炎の成人患者の治療薬として承認されている。 DUPIXENTは、インターロイキン(IL)-4およびIL-13の過剰なシグナル伝達を阻害する。この作用により、呼気中の一酸化窒素(FeNO)、免疫グロブリンE(IgE)、eotaxin-3（CCL26）などの炎症性バイオマーカーを低下させる。 中等症から重症の喘息患者2,888 人を対象に、3 本の無作為化、プラセボ対照、多施設共同試験において、6 カ月から 1 年(24~52 週)にわたる評価を行った。最大規模の試験2において DUPIXENT は全体集団で重度の喘息増悪を減少させ、肺機能を改善した。重度の喘息増悪の減少は、組み入れ患者の70%が該当する好酸球数：150/μL 以上の患者集団で顕著であった。

FDA は、75 歳以上の成人、あるいは強化化学療法が不適な可能性があり、他の慢性的な健康状態あるいは基礎疾患の有る、新たに診断された急性骨髄性白血病(AML)患者の治療薬として、ファイザーのDAURISMO(一般名：glasdegib)錠とシタラビン の低用量(LDAC)との併用療法を承認した。 glasdegib は、開発中の1 日1 回の経口薬で、Smoothened(SMO)受容体を阻害することによりHedgehog シグナル伝達経路を阻害する。Hedgehog シグナル伝達経路の異常な活性化は、固形癌や血液癌を含む複数の癌の発現に影響を及ぼすと考えられている。glasdegib は、何れの国の規制当局から未だ承認を受けていない。 申請は、無作為化、非盲検、多施設共同、第2 相BRIGHT 1003 試験結果に基づいている。この試験では、強力化学療法が適さない未治療のAML または高リスク骨髄異形成症候群(MDS)の患者111 人を対象に、glasdegib とLDAC の併用療法（n=77）とLDAC単独療法(n=34)を比較評価した。その結果、主要評価項目であるOS について統計的に有意な改善が示され、OS中央値は、glasdegib とLDAC の併用群で8.3 カ月、LDAC 単独群で4.3 カ月であった。この差は、glasdegib とLDAC の併用群における死亡リスクの54%の低下に相当する（HR: 0.46、95% CI: 0.30, 0.71、片側検定p 値=0.0002）。

メルク と開発パートナーのファイザー は、プラチナ製剤に耐性または難治性卵巣癌患者に対して、抗PD-L1 抗体バベンチオ(一般名：アベルマブ) の単剤またはペグ 化リポソーマルドキソルビシン(PLD)との併用療法を評価した第3 相JAVELIN Ovarian200 試験において、主要評価項目 の全生存期間(OS)または無増悪生存期間(PFS)の達成に失敗したと発表した。バベンチオ は2017年11 月に進行胃癌で、2018 年2月に進行非小細胞肺癌の2 次療法の失敗に次いで3 回目のネガティブな結果である。 試験結果は、次のとおりである。 1) 主要評価項目； (1) 併用群 vs. PLD；PFS; ハザード比(HR)=0.78[Repeated CI(RCI): 0.587, 1.244;片側検定p 値: 0.0301]、OS; ハザード比(HR)=0.89 [RCI: 0.744,1.241; 片側検定p 値: 0.2082]。 (2) バベンチオ vs. PLD； PFS; ハザード比(HR)=1.68 [RCI: 1.320, 2.601; 片側検定p 値: >0.99]、OS;ハザード比(HR)=1.14 [RCI: 0.948,1.580; 片側検定p 値: 0.8253]。 2) 副次評価横目；奏効率(ORR);併用群；13.3%(95%CI; 8.8, 19.0)、バベンチオ単剤群；3.7%(95%CI;1.5, 7.5) 、PLD 単剤群；4.2%(95%CI; 1.8, 8.1)。

アストラゼネカのSGLT2 阻害剤フォシーガ(一般名：ダパグリフロジン)の大規模心血管系アウ トカム試験(CVOT)のDECLARE-TIMI 58 試験果が、シカゴで開催中の米国心臓協会(AHA) 学術集会2018 で報告され、同時にNEJM 誌にも掲載された。 DECLARE-TIMI 58 試験は、複数の心血管リスク因子、又は心血管疾患の既往患者を含む、CV リスクが高い成人2 型糖尿病患者を対象に、フォシーガ による治療が及ぼす影響をプラセボ と比較評価した、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、共同試験である。試験は、日本を含む世界33 カ国882 施設が参加し17,160 人が登録され、TIMI 試験Group(米 Boston)がHadassah Hebrew 大Medical Center(Israel, Jerusalem)と協力して実施された。 主要評価項目の一つである心不全による入院、又は心血管死の複合評価項目は、フォシーガ群はプラセボ群に対して、有意に17%リスクを減少させた [4.9% vs. 5.8%; HR= 0.83(95%CI：0.73-0.95), p=0.005]。心不全による入院または心血管系死の減少が、心血管リスクを有する患者群ならびに心血管疾患の既往患者群を含む全ての患者群に一貫して認められた。 もう一つの主要評価項目の主要心血管系イベント(MACE)は、統計学的有意差は認められなかった [フォシーガ群8.8% vs. プラセボ 群 9.4%; HR= 0.93 (95% CI：0.84-1.03), p=0.17]。

ノバルティス は、ロンドンで投資家向けR&D Update の会合を開催し、R&D の最新情報を発表した。Bloomberg が報じた開発パイプラインの20%削減は言及されていない。 Update の概要：1) 確認開発試験段階に26 のブロックバスター候補を有し、臨床試験段階にある13 プロジェクトは、細胞療法、遺伝子療法、および放射性リガンド慮法からなり、2019 ～2021 年に60 件の販売承認申請を予定(過去5 年間でも60 件を越している)。 2) 脊髄性筋萎縮症(SMA Type I)1 型治療薬候補AVXS101 の2019 年H1 上市予定は計画通り進行中で、臨床試験ではSAM の全てのサブグループを対象に評価中。 3). 高疾病負荷疾患における標準療法を変える可能性のある開発後期のパイプラインの進捗は順調で、それらには、多発性硬化症(MS) (Mayzent/BAF312 & OMB157)、nAMD (RTH258)、中等度から重度の喘息(QAW039)、鎌状赤血球(SEG101) および肺癌((ACZ885)が挙げられる。 4) 一連の主要製品のコセンティクス、ENTRESTO、およびジレニアの効能追加や臨床データの補強で最大化を図る。 5) 昨年11 月のR & D 説明会からプロジェクト数、臨床試験数は大幅には減少していない。 Pharma Asset LIBRARY > Novartis ,  R&D administration