海外医薬品情報2015

米国メリーランド州ゲティスバーグに拠点を置くグローバル細胞治療並びにライフサイエンス開発企業MaxCyte は、Gilead Sciences 傘下のKite Pharma との提携関係を拡大して、新たに複数の薬剤の臨床開発ならびに商業化に関わる合意事項を追加したと発表した。追加合意の内容は、Kite がMaxCyte のFlow Electroporation® Technology を使用することが可能になり、virus を使用しない細胞工学を用いて最大10 の標的とする複数のCAR-T 細胞療法を開発するというものである。 両社間のオリジナル提携契約は次の通りである：2018 年11 月、MaxCyte とKite は、CAR-T 細胞療法の開発に関して、Kite はMaxCyte の細胞工学技術の非独占的な臨床ならびに商業使用の権利を取得し、MaxCyte は、開発ならびに規制当局の許認可に関わるマイルストンの支払い、および販売に伴うロイヤルティを含む支払いやその他のライセンス費用などを受領する。

塩野義製薬が申請中の表記の2 製品が欧州委員会(EC)から同時承認された(正式承認日は2 月18 日)。両製品は2018 年12 月のCHMP の定例会議で承認勧告を受けていた。 RIZMOIC(naldemedine)については、 欧州委員会（EC）より「緩下薬の治療経験を有する成人のopioid 誘発性便秘症(OIC；Opioid-Induced Constipation）」を効能として販売承認が認可された。本剤は、日本では 2017 年 6 月に製品名スインプロイク®として、米国では 2017 年 10 月に製品名「SYMPROIC®」として発売済みである。本剤は、オピオイド鎮痛薬を用いた疼痛管理を行う上で、OIC に罹患している患者に対して新たな治療の選択肢となる。 トロンボポエチン受容体作動薬lusutrombopag(日本における製品名：ムルプレタ®）について、EC より「待機的な観血的手技を予定している成人慢性肝疾患患者における重度の血小板減少症の治療」を効能として承認を取得した。本剤は、待機的な観血的手技を予定している慢性肝疾患患者の施術などの際の、血小板輸血時に見られる非溶血性副作用や細菌感染、ウイルス感染などを回避できる代替療法として、日本において 2015 年 12 月に製品名「ムルプレタ®」として世界に先駆けて発売し、米国では 2018 年 8 月に製品名MULPLETA®として発売済みである。

FDA は、大鵬薬品のロンサーフ(一般名：トリフルリジン・チピラシル, TAS-102)に関して、FDA からㇷルオロピリミジンと白金製剤、およびタキサン またはイリノテカン の何れか、および適切であればHER2/neu-標的療法を含む、少なくとも2 レジメンの治療歴がある成人の転移性胃腺癌および食道胃接合部腺癌(GEJ)の治療法として効能追加の一変申請(sNDA)を承認した。 承認申請の根拠としたTAGS 試験(NCT02500043)は、国際共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第3 相で、これまでに少なくとも2 レジメンの化学療法歴のある転移性胃癌あるいはGEJ 患者507 人を無作為に2：1 に割り付け、ベスト・サポーティブ・ケア(BSC)と、28 日を1 サイクルとしてロンサーフ 35 mg/m2経口、第1～5 日、第8～12 日に1 日2 回の併用投与(n=337)、およびBSC と プラセボとの併用投与(n=170)を、病勢進行あるいは耐え難い副作用発現まで継続した。主要評価項目のロンサーフ投与群の全生存期間(OS)の中央値5.7 カ月(4.8, 6.2)に対して、プラセボ投与群のそれは3.6 カ月(3.1, 4.1)(HR : 0.69; 95%CI; 0.56, 0.86; p=0.0006)であった。また、副次評価項目のロンサーフ投与群の無増悪生存期間(PFS)の中央値はプラセボ 投与群よりも長期であった(HR：0.56; 95%CI; 0.46, 0.68; p<0.0001)。

　ロシュのテセントリク(一般名：アテゾリズマブ)について、アバスチン(一般名：ベバシズマブ)＋化学療法(パクリタキセル＋カルボプラチン)との併用による、「成人の転移性非扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)の1 次療法」を欧州医薬品庁（EMA） 委員会（CHMP） が承認勧告した。 　アバスチンと化学療法の併用療法に比べて、進行肺癌患者の生存期間の有意な延長を示した第3 相IMpower 150 試験に基づい承認勧告された。本試験における「テセントリクとアバスチン、パクリタキセルおよびカルボプラチンとの併用療法」の全生存期間(OS)の中央値19.8 カ月は、「アバスチンと化学療法の併用療法」のOS値14.9 カ月を上回り、ハザード比(HR)＝0.76、95%CI；0.63, 0.93( p=0.006)であった。

　MEDI8897 はRSVウイルスによって引き起こされる下気道感染症(LRTI)の予防薬であり、持続性を高めて半減期を延長させたRS ウイルスF タンパク質に対するモノクローナル抗体(mAb)である。RSウイルスに対する唯一の治療薬として、ハイリスクの乳児に限定して承認されているシナジス(一般名：パリビズマブ)よりも幅広い乳児集団に使用できると期待されている。現行標準療法の毎月1 回投与に対して、MEDI8897はRSウイルス 流行シーズンの５カ月間に1 回の投与で予防効果が期待されている。 　安全性と有効性を評価したフェーズ２b試験の結果を根拠としてBreakthrough Therapyの指定を受けた。この試験では「健常な早産の乳児に投与後150 日の間に、PCR で確認されたRSウイルス 感染により医療処置を受けたLRTI の発生率の統計学的に有意な減少」と定義された主要評価項目が満たされた。 　RSウイルスは世界中の乳児や幼児のLRTI の最も一般的な病因で、90%の子供が生後2 年以内に感染し、40%の子供が最初のLRTI を発症する。米国では、唯一の承認予防薬であるシナジスの効能は、妊娠35 週以下の早産の乳児、慢性肺疾患の小児あるいは血液学的に重度の慢性心疾患の小児への使用に制限されている。 Pharma Asset LIBRARY » AZN , Respiratory syncytial virus (RSV)

EMA のCHMP が、ロシュのテセントリク(一般名:アテゾリズマブ)について、アバスチン(一般名：ベバシズマブ)＋化学療法(パクリタキセル＋カルボプラチン)との併用により、成人の転移性非扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)の1 次療法の承認勧告を採択した。 承認勧告は、テセントリク とアバスチン、パクリタキセル およびカルボプラチンとの併用療法が、アバスチンと化学療法の併用療法に比べて、進行肺癌患者の生存期間の有意な延長を示した第3相IMpower 150 試験に基づいている。 この試験においてテセントリク併用群の全生存期間(OS)の中央値は19.8カ月、アバスチンと化学療法の併用療法のOS は14.9カ月、ハザード比(HR)＝0.59、95%CI；0.63, 0.93( p=0.006)であった。 LINK＞ PD-1 inhibitor

　中外製薬創製の血友病A 治療薬HEMLIBRA(emicizumab)に関して、ロシュ がEMA のヒト用医薬品委員会(CHMP)から、血液凝固第VIII 因子に対するインヒビター(抗体)非保有の成人あるいは小児の重症血友病A 患者に対する週1 回、2 週に1 回または4 週に1 回皮下投与による定期予防療法を適応症として、承認勧告が採択された。同時に血液凝固第VIII 因子に対するインヒビター保有の成人あるいは小児の血友病A に対する2 週または4 週に1 回の用法・用量の追加の承認勧告も採択された。 　本勧告は、ロシュ/ジェネンテック と共同で実施された第3 相国際共同HAVEN 3 試験(NCT02847637)およびHAVEN 4 試験(NCT03020160)の結果に基づいている。 HAVEN 3 試験は、血液凝固第VIII 因子に対するインヒビター非保有の12 歳以上の血友病Aの患者を対象に、HEMLIBRA の週1 回または2 週に1 回皮下投与による出血抑制効果を検討した。HAVEN 4 試験では、血液凝固第VIII 因子に対するインヒビター保有／非保有の12歳以上の血友病A の患者を対象に、4 週1 回HEMLIBRA 定期投与の有効性、安全性および薬物動態を検討した。この 試験で、第VIII 因子の保有の有無にかかわらず、56.1%(95%CI; 39.7, 71.5).の患者が4 週毎にHEMLIBRA の投与受けて出血の治療ゼロを達成した。 LINK ＞ Hemophilia

第一三共が開発中のCSR-1R 阻害剤ペキシダルチニブ(PLX3397)について希少な腱滑膜巨細胞腫(TGCT）治療薬として提出した新薬承認申請(NDA)をFDA が受理し、優先審査に指定した。 申請は、TGCT 患者を対象に欧米で実施した第3 相ENLIVEN 試験の結果に基づいている。主要評価項目を達成した本試験結果の詳細は2018 年6 月開催の米国臨床腫瘍学会(ASCO 2018)で発表された。手術による腫瘍切除不能なTGCT 患者120 人を対象に、本剤を24 週経口投与群と、プラセボ 投与群との二重盲検比較試験である。本試験の有効性について、主要評価項目である奏効率は本剤投与群で39％、プラセボ投与群で0%であった。また、副次評価項目である腫瘍体積スコア、関節可動域、こわばりなどにおいても、本剤はプラセボと比較して統計的有意差を持って改善を示した 。

中国バイオ企業で、新規標的薬ならびに癌免疫療法の商業化を目指して研究開発活動を進めているBeiGene, Ltd.(BeiGene)が開発中の開発後期のBruton’s tyrosine kinase (BTK) 阻害剤zanubrutinib について、成人のマントル細胞リンパ腫(MCL)患者の2 次療法を、FDA がBreakthrough Therapy に指定した.。 BeiGeneは、従業員1700 人超のバイオ企業で、2018 年1 月にBoehringer Ingelheim と中国での抗PD-1 抗体tislelizumab の商用供給契約を締結した。 zanubrutinib (BGB-3111)は、ClinicalTrials.gov に第1 相から第3 相まで6 本が登録されており、2 本の第3 相試験は患者の登録中。本品は、BeiGene 創製の低分子BTK 阻害剤で、単剤療法、および多様なB 細胞性血液腫瘍の治療用に他の療法との併用療法がグローバルな臨床試験で評価されている。

中外製薬は、発売準備中の遺伝子変異解析プログラム「FoundationOne CDx 癌ゲノムプロファイル」に関して、NTRK 融合遺伝子陽性固形癌に対して販売承認申請中のentrectinib のコンパニオン診断法としての機能の追加に関する一部変更承認申請を、厚生労働省に提出した。 “FoundationOne CDx 癌ゲノムプロファイル”は、次世代シークエンサーを用いた網羅的癌関連遺伝子解析システムである。患者の固形癌組織から得られたDNA を用いて、324 の遺伝子における置換、挿入、欠失、コピー数の異常、および融合遺伝子などの変異検出、ならびにマイクロサテライト不安定性（Microsatellite Instability：MSI）や腫瘍の遺伝子変異量（Tumor Mutational Burden：TMB）などのゲノム・バイオマーカーを1 回の検査で検出することができる。癌関連遺伝子の包括的なゲノムプロファイリングおよび抗悪性腫瘍剤のコンパニオン診断の2 つの機能を併せ持った、国内で初の癌遺伝子パネル検査として2018 年12 月に厚労省から承認を取得している。 今回の申請は、 本プログラムによりNTRK 融合遺伝子(NTRK1、NTRK2、NTRK3 遺伝子と他の遺伝子の融合遺伝子)を検出することにより、entrectinib の適応判定の補助を可能にすることを目的として行った。entrectinib は、先駆け審査指定制度対象品目、希少疾病用医薬品の指定を受けており、非常に稀な遺伝子変異のNTRK 融合遺伝子陽性の固形癌を予定適応症として、中外製薬が2018 年12 月に承認申請を実施している。 entrectinib は、ROS1 融合遺伝子陽性局所進行、または転移性非小細胞肺癌(NSCLC)、またはNTRK1/2/3 融合遺伝子陽性の局所進行、または転移性固形癌を対象に臨床開発中の薬剤である。