海外医薬品情報2015

NEC は、ヘルスケア事業強化の一環として、最先端人工知能(AI)技術群「NEC the WISE」を活用した癌等の先進的免疫療法に特化した創薬事業に本格参入すると発表した。  NEC は20 年間に渡り創薬領域におけるソリューションの開発を行ってきており、ネオアンチゲン予測システムを、公開されているデータベースと独自の実験データセットの両方によって開発してきた。この予測システムは、既に人での別の癌種の抗原の同定に利用されている。NEC は2018 年10 月に仏Transgene S.A.と固形癌の治療を目的とする、ネオアンチゲン による個別化免疫療法においてNEC のAI 予測技術と、Transgene のmyvac™ウイルスベクター技術基盤の治療能力を組み合わせて臨床評価を実施することに合意した。両社は、卵巣癌およびHPV 陰性頭頸部癌の臨床試験を含む個別化癌免疫療法の初期ステージを共同開発し、2019 年に個別化ネオアンチゲン ワクチンTG4050 の臨床試験の開始を予定している。Transgene は2019 年5 月13 日にFDA からTG4050 の卵巣癌に対するIND の許可を取得済みである。 癌患者自身が持つ潜在的な抗腫瘍能力の賦活化に関して、アミノ酸置換を伴う体細胞変異が高度になればなるほど、免疫チェックポイント阻害剤の抗PD-1 抗体あるいは抗CTLA-4 抗体による治療効果が高まるとの報告が増えている。このような遺伝子変異から生じたアミノ酸置換を有するネオアンチゲン がT 細胞の免疫応答に関与しやすい可能性を示唆する研究が増加しつつあることは注目される。

FDAが、ノバルティス が2018 年4 月に買収したAveXis 社のZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec-xioi)を、生存運動neuron1(SMN1)遺伝子に2 対立遺伝子を有する脊髄性筋萎縮症(SMA)の2 歳未満の小児患者の治療薬として承認した。ZOLGENSMA は、診断時に症状発現前の患者を含め、SMA 治療薬としてFDA によって承認された最初で唯一の遺伝子治療法である。FDA のファーストトラック、Breakthrough Therapy、優先審査、希少病薬の各指定を受け、希少小児病優先審査バウチャーも承認取得スポンサーに発行された。 ZOLGENSMA の有効性は、オープンラベルの単一アームの進行中のSTR1VE 試験と、完了したオープンラベル、単一アーム、用量漸増のSTART 試験で評価された。患者は生後6 カ月前にSMA と一致する臨床症状の発症を経験した。全ての患者が遺伝的に2 対立遺伝子SMN1 遺伝子の欠失、2 コピーのSMN2 遺伝子、およびSMN2 遺伝子のexon7 におけるc.859G>C 修飾能を欠失していた。全ての患者は、ELISA で測定して、ベースラインで1：50 以上の抗adeno 随伴viral vector 9(AAV9)抗体力価を有していた。両試験において、ZOLGENSMA は単回の静脈内投与により送達された。 有効性の主な証拠は、進行中の臨床試験においてZOLGENSMA で治療された21 人の患者の結果に基づいている。小児期発症型SMA 患者の自然史と比べて、ZOLGENSMA の治療患者は、発達期の運動の標準機能に達する能力の有意な改善が示された(頭部のコントロール、支持なしで座る能力など)。

閉経後女性および男性の、HR+/HER2-で、内分泌療法をベースにしたレジメンによる治療中又は治療後に病勢が進行し、FDA 承認のコンパニオン診断法(CDx)によって検出されたPIK3CA(PI3K)変異陽性進行性又は転移性乳癌患者の治療法としてフルベストラントとノバルティスが開発中のPI3K 阻害剤PIQRAY (一般名：alpelisib, 旧BYL719) の併用療法を承認した。本品はFDA のAssessment Aid(AAid)Pilot Project およびReal-Time Oncology Review(RTOR)のPilot Program の指定を受け、優先審査にも指定を受けて審査された。 PIK3CA 遺伝子はHR＋HER2-乳癌における最も変異を起こし易い遺伝子で、HR＋HER2-乳癌患者の凡そ40%に認められる。PIK3CA 変異は、腫瘍の増殖、内分泌治療に対する抵抗性、および総合的な予後不良にも関連している。 PIQRAY はPIK3CA 変異の影響を標的としており、HR+進行乳癌における内分泌抵抗性の克服に役立つ可能性がある。 申請の根拠としたSOLAR-1 試験試験は、CDK4 / 6 阻害剤の治療の有無にかかわらずアロマターゼ阻害剤の治療中又は治療後に病勢が進行したPIK3CA変異陽性HR+HWER2-の閉経後の女性および男性の、進行または転移性乳癌患者を対象に、フルベストラントとの併用によるPIQRAY を評価する、グローバル、ピボタル第3 相、無作為化、二重盲検、placebo 対照試験である。本試験では572 人の患者が無作為化され、患者を中央での腫瘍組織評価に基づいてPIK3CA 突然変異コホート(n = 341)、またはPIK3CA 非突然変異コホート(n = 231)のいずれかに割り付けた。各コホート内で、PIQRAY [1 日1 回(QD) 300 mg]とフルベストラント (28 日を1サイクルとして500 mg をサイクルの第1 日、第15 日に投与)、またはプラセボとフルベストラント投与群に1：1 に無作為化した。フルベストラント単独と比較してPIQRAY とフルベストラントとの併用は、主要評価項目であるPFSを中央値で約2 倍に延長した( 11.0 カ月vs 5.7 カ月; HR = 0.65、95%CI：...

DART(dual-affinity re-targeting)技術基盤を有するMacroGenics が開発中の、PD-1×CTLA-4 四価二重特異性抗体MGD019 の切除不能又は転移性腫瘍に対する、第1 相 first-inhuman、オープンラベル、用量漸増、コホート拡大試験の概要が、Chicago で開催される米国臨床腫瘍学会(ASCO 2019)年次総会のAbstract)に掲載された。同試験は2018 年12 月に開始されたばかりである。 MGD019は、PD-1 とCTLA-4 の両シグナル伝達を同時に阻害する新規二重特異性抗体で、個々の抗体の併用よりも抗腫瘍活性及び/又は安全性を改善すべく開発された。本剤は、いずれの分子に対しても独立に阻害するFc を含む四価DART 分子(各抗原に対して二価)で、両分子を共発現している細胞に対して優先的に同時に阻害することはin vitro で検証済みである。