海外医薬品情報2015

アストラゼネカの抗PD-L1 抗体イミフィンジ(一般名：デュルバルマブ)の第3 相CASPIAN 試験において、イミフィンジが進展型小細胞肺癌(SCLC)の1 次療法として良好な全生存期間(OS)を示した。SCLCは、治療の選択肢が限られたアンメットニーズの高い肺癌である。 CASPIAN 試験は、進展型SCLC 患者の1 次療法を対象にした、無作為化非盲検国際多施設共同第3 相試験である。本試験は、イミフィンジ＋ 化学療法(エトポシドおよびシスプラチンまたはカルボプラチン)の併用と化学療法単独、およびイミフィンジ＋トレメリムマブ＋化学療法の併用と化学療法単独を比較した。免疫チェックポイント阻害剤と化学療法の併用群において、化学療法は最長4 サイクル実施し、化学療法単独群においては最長6サイクルの化学療法および予防的頭蓋内照射の実施が認められていた。 イミフィンジ＋化学療法併用群は、化学療法単独群に比べ、OS において統計学的に有意に、かつ臨床的に意義ある延長を示し主要評価項目を達成した。

中外製薬は、ROS1/TRK 阻害剤ROZLYTREK(一般名：entrectinib)カプセル100 mg、同200 mg について、NTRK 融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌を効能とした製造販売承認を厚生労働省より取得したと発表した。ROZLYTREK は、先駆け審査指定制度対象品目および希少疾病用医薬品の指定を受けていて、世界に先駆けての製造販売承認の取得である。 本剤は、ROS1(c-ros 癌遺伝子、及びTRK(神経栄養因子受容体)ファミリーを強力かつ選択的に阻害する経口投与可能なtyrosine kinase 阻害剤である。ROZLYTREKは、ROS1 及びTRK kinase 活性を阻害することにより、ROS1 又はNTRK 融合遺伝子を有する癌細胞の増殖を抑制する。ROZLYTREK は、前治療後に病勢が進行した、または許容可能な標準治療のないNTRK 融合遺伝子陽性局所進行又は遠隔転移を有する成人及び小児の固形癌に対し、FDA よりBreakthrough Therapy に、EMA よりPRIME(PRIority Medicines)に指定された。 承認は、オープンラベル、多施設、国際共同、第2 相臨床STARTRK-2 試験成績に基づいている。有効性評価は、NTRK 融合遺伝子陽性固形癌の成人患者51 人を対象に行った。また、小児の有効性評価は海外第1/1b 相STARTRK-NG 試験に登録されたNTRK 融合遺伝子陽性固形癌患児5 人で行った。一方、安全性評価はSTARTRK-2 試験に加え、2 つの海外第I 相STARTRK-1 試験およびALKA 試験の3 本の試験に登録された339 人を中心に行った。有効性評価は、① STARTRK-2試験で、RECIST ver.1.1 に基づく独立評価委員判定による奏効率は56.9%(29 人/51人)(95%CI: 42.3～70.7%)であった。② STARTRK-NG 試験で、RECIST ver.1.1 及びRANO 規準に基づく試験担当医師の判定で、5 人中4 人に奏効が認められた。

ベーリンガーインゲルハイム（BI）とOSE Immunotherapeutics SA(OSE)が開発中のfirst-in-class の抗SIRPαモノクローナル抗体(mAb) BI 765063(OSE-172) を、初めてヒトに投与する第1 相臨床試験で、最初の患者に投与されたと発表した。 本臨床試験は、骨髄系細胞を標的とする免疫チェックポイント 阻害薬(CPI) BI 765063 を単剤、またBI の開発中のT 細胞免疫CPI 抗PD-1 mAb BI 754091 との併用投与の用量設定試験である。 BI 765063 は、SIRPαリガンドのCD47 がSIRPαに結合するのを阻害することによって、マクロファージ や樹状細胞などの骨髄系細胞の抗腫瘍活性を低下させる細胞のシグナル伝達を阻害する。2019 年3 月、OSE は、進行性固形癌患者においてBI 765063 を評価する第I 相試験の臨床試験実施許可をフランスとベルギー当局から取得した。

アストラゼネカのCALQUENCE(一般名：acalabrutinib)の第3 相ASCEND 試験（中間解析結果）において、再発又は難治性慢性リンパ性白血病(CLL)患者の無増悪生存期間(PFS)を有意に延長したことが発表された。 本剤は、2017 年10 月にFDA から1 回以上の前治療歴のある成人Mantle細胞リンパ腫(MCL)患者の治療薬として加速承認で承認された。本効能の承認を維持するには、確認試験による臨床上のベネフィットを証明し、sNDA により標準承認への移行をラベルに記載しなければならない。本剤はBruton tyrosine kinase (BTK)阻害剤で、BTK に共有結合することにより阻害作用を発揮する。BTK シグナルはB 細胞の増殖、移動、走化、および接着に必要な情報伝達系の活性化を引き起こすことが知られている ASCEND 試験は、前治療歴のあるCLL 患者を対象にCALQUENCE の有効性を評価する、無作為化、多施設、非盲検、国際共同第3 相試験である。310 人を無作為に1：1 の2 群に割り付け、一群はCALQUENCE 単剤療法 [100mg 1 日2 回(BID)、病勢進行が認められるまで]を、二群はリツキシマブ をベースに試験担当医師が選択したidelalisib[IdR]またはbendamustine[BR]の併用療法をそれぞれ投与された。本試験では、16.1 カ月の追跡期間(中央値)において、CALQUENCE はIdR またはBR に対して、統計学的に有意に、かつ臨床上意義のあるPFS の改善を示し、病勢進行もしくは死亡のリスクを69%低減した [ハザード比(HR)= 0.31; 95%CI, 0.20-0.49, p<0.0001]。PFS の中央値はCALQUENCE 単剤群では未達の一方、対照群は16.5 カ月であった。12 カ月の時点で、CALQUENCE 単剤群の88%に病勢進行が認められなかったのに対して、対照群その割合は68%であった。

ジェネンテックは、FDA が、少なくとも2 つの前治療歴を有する、再発または難治性(R / R)びまん性大細胞型B 細胞リンパ腫(DLBCL)の成人患者の治療に、bendamustine＋RITUXAN (rituximab) (BR)との併用療法によりPOLIVY (polatuzumab vedotin-piiq) を加速承認したと発表した。 POLIVYは、first-in-class の抗CD79b 抗体薬物複合体(ADC)である。CD79b タンパク質は、一部の非ホジキンリンパ腫(NHL)に影響を与える免疫細胞であるB 細胞の大部分に特異的に発現しており、新治療法の開発に有望な標的となっている。POLIVY はCD79b に結合し、抗癌剤の送達を通じてこれらのB 細胞を破壊する。POLIVY は、ロシュがSeattle Genetics のADC 技術を使用して開発しており、現在複数のタイプのNHL の治療について評価中である。 GO29365 試験は、R / R 濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型B 細胞リンパ腫（DLBCL）に対してbendamustine＋RITUXAN(rituximab) (BR), 又はGAZYVA(obinutuzumab)との併用療法により、POLIVY の安全性、忍容性および抗腫瘍活性を評価するグローバル第Ib /2 相、無作為化、臨床試験である。 BR 単独の治療を受けた患者の18%(n=7/40、95%CI：7-33)が完全奏効(CR)を達成したのに対して、POLIVY＋BR 併用療法を受けた患者では、40%が完全奏効を示した(n =16 / 40、95%CI：25〜57)。完全または部分奏効を達成したPOLIVY+ BR で治療を受けた患者の64%(n＝16/25)が少なくとも6 カ月の奏効期間(DOR)を達成したのに対し、BR 単独では30%(n = 3/10)が6 カ月の奏効期間を示した。さらに、POLIVY＋BR 併用療法を受けた患者の48%(n = 12/25)は、BR 単独治療を受けた患者の20%(n = 2/10)と比較して、少なくとも1 年のDOR を示した。

大塚製薬の米子会社Astex Pharmaceuticals, Inc.(Astex)が開発中の骨髄異形成症候群(MDS)を対象とした抗癌剤で、経口DNA メチル化阻害配合剤ASTX727 の第3 相試験でポジティブな結果が得られた。本剤は2014 年にEisai Inc.から権利を取得した。本剤は、DNA メチル化阻害剤DACOGEN(decitabine)に新規代謝酵素阻害剤cedazuridine を加えた世界初の経口DNA メチル化阻害配合剤である。 第3 相試験は、18 歳以上の未治療の中間～高リスクMDS 患者を対象にした、本剤と静注用（IV）decitabine の多施設共同、無作為化、非盲検、クロスオーバー比較試験である。被験者は本剤を1 日1 回(QD)5 日間服用後、23 日間休薬することを1 サイクルとする群と、対照薬であるIV 製剤decitabine 20 mg/m2 QD、5 日間静注後、23 日間休薬することを1 サイクルとする群に1：1 に無作為に割り付けた。1 サイクル終了後に投与薬剤を入れ替え、3 サイクル目以降は両群とも本剤を投与するというデザインで、本剤ならびにIV decitabineの薬物動態および薬力学、安全性、忍容性を比較検討した。 主要評価項目であるASTX727 群とIV decitabine 群の5 日間の有効成分のdecitabine の暴露量を2 サイクル終了後のデータで比較して同等性が証明された。また、副次評価項目の安全性と忍容性ならびに薬力学評価では、IV decitabine 群と同程度であった。現在承認済みのメチル化阻害剤は、静注製剤のため通院治療が必要となるが、経口剤ASTX727 はMDS 患者の負担を減らせることから、新治療の選択肢になると考えられる。

市販の他家CAR-T 細胞免疫療法の開発を目指しているAtara Biotherapeutics(Atara)と、提携先のMemorial Sloan Kettering Cancer Center(MSK)の共同研究者らの医師主導による、PD-1 チェックポイント阻害剤ペムブロリズマブ との併用による、mesothelin を標的とする自家CAR-T の局所投与療法の第1 相試験が有望な結果が、ASCO2019で発表された。 ペムブロリズマブ とリンパ除去化学療法を受けた最短追跡期間3 カ月における16 人の悪性胸膜中皮腫患者のサブセットを対象にした第1 相試験(NCT02414269)において、12 カ月間の全生存率は80%、最良総合効果は63%、うち3 人は試験担当医師により完全奏効と評価された。 MSK はまた、mesothelin 関連進行性乳癌患者の治療用として、mesothelinを標的とするCAR T 細胞療法を実施している。

ALK 融合遺伝子陽性の進行性非小細胞肺癌(NSCLC)患者を対象に1 次療法としてALECENSA(ALC)(alectinib)とcrizotinib(CRZ)を比較した国内第3 相臨床試験(J-ALEX 試験)の無増悪生存期間(PFS)の最終解析、及び全生存期間(OS)の第2 回中間解析結果を、第55 回米国臨床腫瘍学会(ASCO 2019)年次総会で、6 月2 日に報告した。本試験は、中外製薬が実施したアレセンサ（一般名：アレクチニブ、ALC）とクリゾチニブ（CRZ） の有効性および安全性を比較した第3 相、非盲検、無作為化、比較試験である。J-ALEX 試験には207 人のALK 阻害剤未投与で、化学療法未施行もしくは化学療法が1 レジメン施行されたALK 融合遺伝子陽性の進行・再発非小細胞肺癌患者が登録された。J-ALEX 試験の主要評価項目は、独立効果判定委員会の判定によるPFS、副次評価項目はOS、脳転移が認められた患者での脳転移病変増悪までの期間、及び安全性等であった。何れの群も治療関連死は発生しなかった。 CRZ 群に対しALC 群では、病勢進行または死亡リスクが63%低下した（層別HR=0.37、95%CI: 0.26～0.52）。ALC 群のPFS 中央値は34.1 カ月(95%CI: 22.1カ月～未到達)であり、CRZ 群は10.2 カ月(95%CI: 8.3～12.0 カ月)であった(主要評価項目)。OS は、第2 回中間解析ではALC 群のCRZ 群に対する優越性は結論づけられなかったため、引き続き生存調査が継続される(層別HR=0.80、95％CI: 0.35～1.82)(副次評価項目)。フォロー・アップ中央値のALC 群42.2 カ月、CRZ 群42.4 カ月経過後、ALC 群およびCRZ 群でそれぞれ54%および86%の病勢進行または死亡率の上昇となるイベントが発生した。最終PFS に関するHR は0.37(95%CI; 0.26〜0.52)であった：IRF-PFS の中央値はALC 群34.1 カ月(95%CI;22.1－推定なし)、CRZ 群10.2 カ月(95%CI 8.3－12.0)。CNS の進行または死亡までの期間のHR は、ベースライン時にCNS 転移の有無にかかわらず、それぞれ0.33(95%CI 0.11〜0....

アストラゼネカ と癌領域におけるグローバルな戦略的パートナーMerck/MSD は、共同開発中のリムパーザ (一般名：オラパリブ)に関する第3 相POLO 試験結果をシカゴ で開催中の第55回米国臨床腫瘍学会(ASCO 2019)年次総会で詳細な結果を報告した。この結果はNEJM 誌にも掲載された。 プラセボ対照、無作為化、多施設、二重盲検、第3 相試験であるPOLO 試験において、生殖系細胞にBRCA 変異陽性の転移のある膵臓癌患者で、白金系抗癌剤による1 次維持療法で増悪しなかった154 人を、1 日2 回 オラパリブ 300 mg 投与群とプラセボ投与群に3：2 で無作為に割り付けた。主要評価項目は、無増悪生存期間(PFS)、副次評価項目は、全生存期間(OS)、2 度目の増悪までの時間、奏効率、疾患制御率、健康関連QOL などであった。 PFS において、リムパーザ治療患者で7.4 カ月、プラセボ 治療患者で3.8 カ月 [HR 0.53(95％CI、0.35-0.82)、p =0.004]、病勢進行のない期間の中央値は7.4 カ月の改善を示すなど、統計的に有意に、臨床的にも意味のある改善を示した。1 年時点(リムパーザ; 34% vs. プラセボ; 15%)、および2 年時点(リムパーザ; 22% vs. プラセボ; 10%)の両時点で、リムパーザ 治療群がプラセボ 群に比べて2 倍以上の患者が病勢進行を示さなかった。

Forty Seventy, Inc が開発中のfirst-in-class の抗C47 抗体Hu5F9-G4 について、アザシチジン(AZA)との併用療法による急性骨髄性白血病(AML)および骨髄異形成症候群(MDS)患者に対する第1b 相試験の最初の試験結果をASCO 2019)で報告した。 Hu5F9-G4(5F9)は、CD47 を標的とする抗体で、マクロファージの免疫チェックポイントである。CD47 は、血球細胞がマクロファージ、樹状細胞等の貪食細胞の攻撃から細胞を守る蛋白質で、赤血球、血小板、リンパ球等の血球細胞表面に存在し、AML/MDS、NHL(非ホジキンリンパ腫)、および乳癌などの固形癌細胞で過剰発現が知られている。CD47 が過剰発現する癌細胞では、CD47 がマクロファージのSIRPα(阻害受容体シグナル制御蛋白α)と結合し“Don’t eat me”のシグナルで貪食から逃れ、免疫系の攻撃を回避している。CD47 は、AML モデルで癌細胞の食作用を誘発し、白血病幹細胞(LSC)の放出を阻害する。アザシチジン(AZA)は、AMLに“eat me”シグナルを誘導し5F9 と相乗作用を示して食作用を増強する。本試験において、AML/ MDS 患者における5F9 の単剤またはAZA との併用による安全性/有効性を検証したところ、5F9 単独またはAZA との併用でMTD に達することなく忍容性は良好であった。また、5F9 はAZA の毒性を増強しなかった。25 人の有効性評価可能な患者において、8/15(53%)の未治療のAML/MDS 患者は、5F9 ＋AZA によりCR/CRiはAML で5/10(50%)、MDS で3/5(60%)であたった。 1/10(10%)のR/R AML / MDS 患者は5F9の単剤に奏効性(MLFS；形態学的に白血病細胞が検出されない状態)を示した。ほとんどの5F9+AZA 奏効患者でLSC 頻度が減少/排除された。奏効患者の50%がフローサイトメトリーで検査した微小残存病変(MRD)は陰性を示した。 4/10(40%)のAML 患者はRBC 輸血非依存性となり、4/5(80%)のMDS 患者は血液学的改善を示した。

ピボタル第3 相 ICARIA-MM 試験において、再発/難治性多発性骨髄腫(R/RMM)患者に対してポマリドミド＋デキサメタゾン併用療法(pom-dex 群)に抗CD38 抗体イサツキシマブを上乗せ投与する(イサツキシマブ併用療法)治療法は、統計学的に有意に治療効果の改善を示しことが、ASCO2019で発表された。イサツキシマブはサノフィが現在開発中のモノクローナル抗体で、形質細胞のCD38 受容体にある特異的なエピトープを標的とする。 ICARIA-MM 試験は、R/RMM 患者を対象にイサツキシマブと pom-dex との併用療法群と pom-dex 群のみによる治療を比較した第3 相無作為化非盲検多施設共同臨床試験である。イサツキシマブ併用療法により、PFS に統計学的に有意な改善が認められ(HR 0.596, 95% CI 0.44- 0.81, p=0.001)、中央値は pom-dex 群(6.47 カ月, 95% CI: 4.468 - 8.279)に比べ、イサツキシマブ併用群(11.53 カ月, 95% CI: 8.936 - 13.897)で延長することが示された。また、イサツキシマブ併用療法群は、pom-dex 群に比べ、有意に高い奏効率を示した(60% vs. 35%, p<0.0001)。