海外医薬品情報2015

FDA がROS1 陽性転移性非小細胞肺癌(NSCLC)の成人患者の治療薬として、ロシュが開発中のROZLYTREK(一般名：エントレクチニブ)を承認した。また、既知の後天性耐性変異をしていない神経栄養性チロシン受容体キナーゼ(NTRK)遺伝子融合陽性で、転移性であるか、外科的切除が重度の後遺症をもたらす可能性がある、および治療後に進行したか、満足のいく代替療法がない、固形腫瘍の12 歳以上の成人および小児患者の治療について、ROZLYTREK 100 mg & 200mg カプセルをそれぞれ、加速承認、希少病薬および優先審査に指定して認可した。 今回の承認は、ピボタルな第2 相STARTRK-2、第1 相STARTRK-1 および第1 相ALKA-372-001 試験についての統合解析の結果、および第1/2 相STARTRK-NG 試験データに基づいている。統合解析では、ROZLYTREK は、乳癌、胆管癌、結腸直腸癌、婦人科癌、神経内分泌癌、非小細胞肺癌、唾液腺癌、膵癌、肉腫癌、甲状腺癌などのいくつかの固形癌について評価が行われた。ROS1 陽性の転移性NSCLC に対して、ROZLYTREK は78％の癌患者の腫瘍を縮小し [全奏効率(ORR); N = 51]、奏効期間(DoR)は、1.8～36.8+カ月の範囲であった(n=40/51)。ROZLYTREK はまた、NTRK 遺伝子融合陽性、局所進行または転移性固形癌患者の半数以上の癌を縮小し(ORR = 57%; N = 54)、10 種類の癌でORR が観察された(DoR の範囲は2.8〜26.0+カ月でn=31/54）。ROZLYTREK に対するORR は、ベースライン時に中枢神経系転移陽性患者にも認められた。

FDA が、intermediate-2 またはHigh リスクの原発性または二次性(真性多血症後または本態性血小板減少症後）骨髄線維症の成人患者の治療薬として、優先審査でセルジーンのINREBIC(フェドラチニブ)を承認した。 フェドラチニブは、野生型および活性化変異陽性Janus 関連 kinase 2(JAK2)、およびFMS－like tyrosine kinase 3(FLT3)に対するキナーゼ阻害活性を示す経口薬である。JAK2 を選択的に阻害し、ファミリーメンバーのJAK1、JAK3 & TYK2 よりもJAK2 に対する選択的阻害活性が強力である。JAK2 の異常な活性化は、骨髄線維症や真性赤血球増加症などの骨髄増殖性腫瘍に関連している。 INREBICの 開発プログラムは、INREBIC の投与を1 回以上を受けた(30 mg～800 mg) 608 人の患者を対象にした複数の臨床試験(JAKARTA およびJAKARTA2 を含む)から構成されている。これらのうち前にruxolitinib の治療を受けた97 人を含む。459 人が骨髄線維症であった。JAKARTA 試験では、これまでにJAK 阻害剤の治療を受けていないintermediate-2 またはHigh リスクの原発性または2 次性(真性赤血球増加症後または肝性血小板減少症後)の骨髄線維症患者は、脾臓が肥大し、血小板数が50 x109 / L 以上(ベースライン血小板数の中央値は214 x 109 / L(16%が<100 x 109 / L 及び84%が≥100x 109 / L)の患者を対象に、INREBIC の1 日1 回経口投与の有効性と安全性をプラセボ と比較した。JAKARTA 試験では、ベースラインから6 サイクル終了後(24 週目)、4 週のフォローアップスキャンで評価すると、プラセボ投与患者の1%（n=1/96）に脾臓の容積の減少が認められたのに対して、INREBIC 400 mg 治療では37％(n=35/96)の患者に脾臓の容積が、35%以上の減少が認められた(p <0.0001)。なおINREBIC には、Wernicke’s 脳症（ビタミン B1欠乏に起因する神経学的緊急事象）を含む重篤かつ致命的な脳症に対する黒枠付き警告が付されている。

Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS)は、トランプ大統領とAzar連邦保健福祉省(DHHS)長官のリーダーシップにより、FDA が承認した、患者自身の遺伝子組み換え免疫細胞によるキメラ抗原受容体T 細胞(CAR T 細胞)療法をMedicare の対象とする決定を確認したと発表した。FDA が承認したCAR T 細胞療法は、特定の種類の癌として、非Hodgkin リンパ腫とB 細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病の一部の患者の治療法である。 Medicare は、FDA が承認した効能について、FDA リスク評価および緩和策(REMS)に登録された医療施設で使用される場合に限って、自家CAR T 細胞療法に対する給付を行う。被験薬としてCAR T 細胞療法を使用した臨床試験におけるルーチンのコストに対して給付する基本方針に変わりない。更に、Medicare はCMS 承認のCompendium(医薬品処方指針、又は医薬品情報集)に推奨される適用外使用としてFDA 承認のCAR T 細胞療法に給付することになる。Compendium は、医学的に認められた医薬品及び生物薬品の使用を決定する際に利用される。

FDA が、バイエルの非ステロイド性アンドロゲン受容体阻害剤(ARI)のダロルタミド(NUBEQA) 300 mg 錠を承認した。この承認は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌(nmCRPC)患者に対する治療薬としての承認であり、ダロルタミド＋アンドロゲン除去療法(ADT)を評価した第3 相ARAMIS 試験において有効性の主要評価項目の無転移生存期間(MFS: metastasis-free survival)が中央値でプラセボ＋ ADT の18.4 カ月に対して、40.4 カ月と有意(p<0.0001)に延長したことに基づいている。MFS は、盲検下独立判定委員会(BICR)により確認された無作為化割り付けから遠隔転移の初回発現または評価可能な最終画像診断から33 週以内に原因を問わない死亡の何れか早い時点までの期間と定義されている。 追加的な有効性の副次評価項目の全生存期間(OS)には延長傾向が認められたが、OS データは MFS の最終解析時点ではまだ不十分であった。MFS の結果は、プラセボ＋ ADT と比較した疼痛増悪までの期間の延長によってさらに支持された。その他、細胞障害性化学療法までの期間および症候性骨関連事象までの期間の結果も、ダロルタミドの有効性を支持するものであった。

エーザイとメルクは、エーザイ創製の経口マルチキナーゼ阻害剤レンビマ(一般名：レンバチニブ)と、メルク の抗PD-1 抗体キイトルーダ(一般名：ペムブロリズマブ)との併用療法について、局所治療に不適な切除不能進行性肝細胞癌の1 次療法がFDA から、Breakthrough Therapy(BT)の指定を受けた。 2018 年1 月の進行性または転移性腎細胞癌、2018 年7 月の高頻度マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability-high：MSIH）を有さない、またはDNA ミスマッチ修復機能（proficient mismatch repair: pMMR）を有する進行性または転移性子宮内膜癌に次いで3 回目となる。 今回のBT 指定は第Ib 相116 試験／KEYNOTE-524 試験の中間解析結果に基づくもので、2019 年の米国癌学会(AACR 2019)で発表した。第Ib 相116 試験／KEYNOTE-524 試験は、切除不能な肝細胞癌に対するレンビマ とキイトルーダとの併用療法に関する安全性と有効性を評価する、非盲検、単一群、多施設共同、第1b 相試験である。 切除不能な肝細胞癌のステージについては、BCLC(Barcelona Clinic Liver Cancer)病期分類でステージB(肝動脈化学塞栓療法が不応であること)、またはステージC、Child-Pugh 分類がクラスA およびECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）の全身状態のステータスが1 以下の患者を対象にした。主要評価項目は、安全性、独立画像判定(IIR)によるmRECIST に基づく奏効率(ORR)および奏効期間( DOR)を、副次および探索的評価項目として全生存期間(OS)、無増悪生存期間( PFS)および無増悪期間(Time To Progression： TTP)を評価した。

FDA が、メルク/MSDのRECARBRIO(imipenem / cilastatin/ relebactam)1.25 g /バイアル 注射用製剤を新規併用抗菌剤として承認した。RECARBRIO の有効成分のimipenem と cilastatin は2011 年にジェネリック版が出現しているPRIMAXIN の有効成分として知られているが、新たな併用相手のβ-ラクタマーゼ 阻害剤relebactam が新有効成分(NME)であることから、配合剤としてもNME 扱いとなる。

京大iPS 細胞研究所(CiRA)と武田薬品は、新たなプログラム開始に伴い、新規iPS 細胞由来キメラ抗原受容体(CAR)遺伝子改変T(CAR-T)細胞療法(iCART)に関する研究成果が、両社の共同研究プログラムT-CiRA から武田薬品に継承されたと発表した。T-CiRAの契約条件に従い、武田薬品は本iCART 製品の全世界における開発と商業化権を有し、CiRAは開発の進捗や承認に応じたマイルストン収入を得る。武田薬品とCiRA は引き続き連携し、2021 年の First-In-Human(FIH)試験の実現に向け、iCART プログラムを開始する。