海外医薬品情報2015

ブリストル・マイヤーズ スクイブ (BMS)は、CheckMate-227 試験のデータに基づいて、進行性非小細胞肺癌(NSCLC)を対象としたオプジーボ(一般名：ニボルマブ)とヤーボイ(一般名：イピリムマブ)の併用療法について、欧州連合(EU)における販売承認申請を取り下げた。EMA のヒト用医薬品委員会(CHMP)は、患者レベルのデータの完全性については認めつつも、急速に進展するサイエンスとデータに対応するために、BMS が行ったプロトコルの複数の改訂に関して、本申請の完全な評価は困難と判断した。BMS は、EU で本申請を再提出する予定は無い。 一方、FDAは、1月15日にEGFR やALK 遺伝子変異陰性の進行または再発の非小細胞肺癌(NSCLC)患者の1 次療法として、オプジーボ＋ヤーボイ併用療法の生物薬品承認の一部変更申請(sBLA)を優先審査の対象として受理した。FDA は、処方箋薬ユーザーフィー法(PDUFA)に基づく、本申請の審査終了の目標期日を2020 年5 月15 日に設定した。

アステラス製薬は、Xyphos 社が有するCAR(Chimeric Antigen Receptor：キメラ抗原受容体)-細胞療法に関する技術基盤であるACCELTM(Advanced Cellular Control through Engineered Ligands)とともに、癌免疫の分野をリードする優秀な人材を獲得することになる。買収の対価として、買収手続完了時に1 億2,000 万$が支払われ、Xyphos 社はアステラス製薬の完全子会社となった。当該支払いと、開発の進捗に応じたマイルストン支払いを合わせ、最大で総額6 億6,500 万$が支払われる可能性がある。 Xyphos 社独自のACCELTM 技術は、タンパク工学により創製した受容体とリガンドタンパクの特異的な結合を利用した合成生物学的手法に基づいている。受容体を発現させたナチュラルキラー(NK)細胞やT 細胞といった免疫細胞 (convertibleCAR® 細胞)と、攻撃標的である癌抗原を認識する抗体をリガンドタンパクと融合させた抗体-リガンド融合タンパク(MicAbody)を患者に投与し、治療する技術である。攻撃対象とな癌細胞の特徴に応じて、MicAbodyを取り換え、複数使用することで、convertibleCAR®細胞に異なる癌抗原や複数の癌抗原を認識させ、様々な癌細胞を攻撃することができる。また、MicAbody の投与量を調節することで、免疫細胞による過剰な免疫反応を制御し、従来のCAR-T 療法で見られるサイトカイン放出症候群(cytokine release syndrome)の発生を抑制できることも期待される。さらに、MicAbodyの抗体部分を別のタンパクに替えることにより、convertibleCAR®細胞の増殖や生存制御も可能になる。Xyphos のconvertibleCAR®-T 細胞のリードプログラムは現在、前臨床開発段階にあり、2021 年に初めての臨床試験が行われる予定である。

12/20 AstraZeneca , HER2 receptor , Breast cancer Enhertu (trastuzumab deruxtecan) approved in the US for HER2-positive unresectable or metastatic breast cancer following two or more prior anti-HER2 based regimens　（エンヘルツ（Enhertu）がHER2を標的として2種類以上の前治療を経たHER2陽性・切除不能または転移性の乳がん患者を対象として承認された） （参考） 特許満了となったロシュのハーセプチンと化学療法剤を複合体として第一三共が創製し、アストラゼネカと共同開発してきたDS-8201が申請から2か月でFDAの加速承認を取得した。一方、ロシュは2013年に ハーセプチンをADC化したカドサイラの承認を取得しており、2018年売上高は10憶㌦に達した。ロシュのHER2関連薬剤の売上高はハーセプチン70憶㌦、パージェタ28憶㌦とカドサイラ10憶㌦を合計すると1兆円を超える。エンヘルツは2018年にメルクのPD-1阻害薬キートルーダとの併用による乳がんおよび肺がんの適応症取得を目指して共同開発提携を結んでいる。ピーク時にはハーセプチンの7000億円に迫る売上高を達成するとの株式市場ではアナリスト予想もつたえられている。

第一三共とAstraZeneca は、米国FDA が。転移状態にあり2 回以上の抗HER2 ベースのレジメンの治療を受けている、成人女性の切除不能または転移性HER2 陽性乳癌患者の治療薬として、抗HER2 抗体薬物複合体(ADC)のENHERTU® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)を承認したと発表した。本効能は、癌に対する奏効率と奏効持続期間に基づいて迅速プログラムのうちの加速承認により承認された。本効能の承認を継続させるには確認試験で臨床上のベネフィットを証明し、ラベルへの記載を行わなければならない。 FDA の承認は、HER2 陽性転移性乳癌の女性患者184 人を対象に、ENHERTU(5.4 mg/ kg)単剤療法の単一群からなるピボタル第2 相DESTINY-Breast01 試験結果に基づいている。試験結果は、完全奏効率4.3%(n = 8)と部分奏効率56.0%(n = 103)を含む、全奏効率(ORR)60.3%を示した(n = 111; 95%CI：52.9-67.4)。2019 年8 月1 日時点で、奏効期間(DoR)の中央値は14.8 カ月(95%CI：13.8-16.9)であった。さらに、フォローアップの中央値の11.1 カ月において、無増悪生存期間(PFS)の中央値が16.4 カ月((95%CI：12.7-未達)との試験結果がSan Antonio 乳癌シンポジウム(SABCS19)で報告され、同時にNEJM 誌にも掲載された。

12/18 BMY , CAR T-Cell Therapy , Lymphoma Bristol-Myers Squibb Announces Submission of Biologics License Application for CAR T-Cell Therapy Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) to FDA　 （ブリストルマイヤーズ・スクイブはCAR-T細胞療法 liso-cel のBLA（承認申請）をFDAに提出） liso-cel（ライソセル）は大細胞型B細胞リンパ腫（LBCL）患者の三次治療を適応症として申請された。この申請はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）を含むLBCL患者269例を登録したTRANSCEND NHL 001試験の結果に基づいている。LBCLは非ホジキンリンパ腫のなかで最も侵襲性が高く、FDAの画期性治療法指定（BTD）を受けている。 （参考） CAR-T細胞療法によるリンパ腫治療は2017年10月にKite（現ギリアド）のイエスカルタ、2018年5月にノバルティスのキムリアが、どちらもDLBCLを適応症として承認されている。CAR-T細胞療法としての初めての承認はキムリアが急性リンパ性白血病（ALL）を対象として2017年５月に取得した。

12/18 PFE , BRAF inhibitor , Colorectal cancer U.S. FDA Accepts and Grants Priority Review to sNDA for BRAFTOVI® (encorafenib) in Combination with ERBITUX® (cetuximab) (BRAFTOVI Doublet) for the Treatment of BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer After Prior Therapy　（BRAFTOBI（一般名エンコラフェニブ）のアービタックス（一般名セツキシマブ）併用によるBRAFV600E変異の転移性大腸がんに対する二次療法の承認申請をFDAが受理し、優先審査に指定）

12/17 AstraZeneca , PARP inhibitor , Pancreatic cancer , Merck (MSD) Lynparza recommended by FDA advisory committee for 1st-line maintenance treatment of germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer　（リムパーザによる生殖系BRCA変異陽性の転移性すい臓がん維持療法の一次選択治療をFDA諮問委員会が承認勧告） （参考） すい臓がん治療薬の開発は難航しており、リリーは昨年（2019年）10月に腫瘍攻撃性T細胞に作用するインターロイキン10製剤のフェーズ３試験が主要評価項目を達成せず、開発を中止することを発表した。PD-1阻害薬では独メルク（Merck KGaA）の二重特異性抗体M7824が2018年12月にFDAの画期的治療法指定（BTD）を受けているものの進展していない模様。今回の承認勧告も僅差であり、FDAが勧告に従わくどうか注目される。アストラゼネカが創製し、メルクと共同開発する世界初のPARP阻害薬リムパーザは、2014年に卵巣がん、2018年に乳がんに承認され、前立腺がんでは画期的治療法指定（BTD）を受けている。2018年売上高は前年比倍増の６憶㌦（650億円）だった。