海外医薬品情報2015

02/28 Bayer , Governance , Due diligence procedures Norbert Winkeljohann to succeed Werner Wenning as Chairman of Bayer’s Supervisory Board Bayer reaches agreement with stockholder Prof. Strenger on voluntary special audit of due diligence procedures バイエルは2019年決算発表と同時に監督委員会議長の退任とデューディリジェンス手続きに関する自発的な特別監査の開始を発表した。 （参考） いずれもモンサント買収に関する問題でアクティビストから攻撃されていた問題である。昨年の株主総会で否認されたバウマンCEOの続投を決定した監督委員会の議長がWenning氏だった。後任には会計事務所PwCの欧州社長が就任する。今年も株主総会におけるバウマンCEOの去就に注目が集まる模様である。

02/26 Amgen , Heart failure (HF) , Cardiac myosin activator Amgen, Cytokinetics And Servier Announce Continuation Of GALACTIC-HF Following Planned Interim Analysis アムジェン、サイトカイネティクスおよびセルビエはGALACTIC-HF試験の継続を発表した。GALACTIC-HFは新規の選択的心筋ミオシン活性薬オメカムチブの大規模フェーズ３試験で8200名の患者登録が完了している。独立データ監視委員会（DMC）は予定通りに2回目で最後となる中間解析を完了した。オメカムチブは収縮機能低下型心不全（HFrEF）に対する治療効果が期待されている。

FDA の腫瘍薬諮問委員会(ODAC；Oncology DrugAdvisory Committee)が、治療歴の無い転移性EGFR 変異陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対するサイラムザ (一般名：ラムシルマブ) とエルロチニブ の併用療法を評価した第3 相RELAY 試験結果を基に申請したsBLA を審議し、採決の結果6：5 で承認勧告を採択した。RELAY 試験では、VEGF 受容体2 拮抗薬ラムシルマブ と、グローバルに承認済みのEGFR 標的とするチロシンキナーゼ阻害剤(TKI) エルロチニブの併用療法が、エルロチニブ単剤療法と比較して、無増悪生存期間(PFS)を統計的に有意に、かつ臨床的にも意味のある改善を証明した。しかし、奏効率(ORR)、奏効期間(DOR)には有意差が認められずネガティブな結論であった。 未治療の転移性EGFR陽性NSCLC患者に対するラムシルマブとエルロチニブの併用療法のベネフィット・リスクプロファイル？との問いに、諮問委員の採決の結果6：5 で辛うじて承認勧告が採択された。

02/25 Roche , HER2 inhibitor , Breast cancer , Combination , Dosage FDA accepts Roche’s Biologics License Application for fixed-dose subcutaneous combination of Perjeta and Herceptin for HER2-positive breast cancer ロシュが提出した、パージェタとハーセプチンを固定用量の合剤（fixed-dose combination, FDC）とした皮下注射製剤の承認申請をFDAが受理した。申請根拠としたフェーズ３ FeDeriCa試験においてFDC製剤投与後のパージェタの血中濃度は従来の静脈注射と比較して非劣性の水準であり、有効性と安全性は同等であることが確認された。FDCは 初回投与時に８分間をかけて皮下注射するが以降は5分間で済む。これまでの併用には初回は150分、以降は60分から150分の静脈注射が必要だった。

02/25 AZN , Divestiture , Digestive organ License to RedHill Biopharma supports AstraZeneca’s focus on main therapy areas アストラゼネカは主要な治療分野に集中するために、第一三共から導入していたオピオイド誘発性便秘治療薬MOVANTIKの販売権をRedHill社にサブライセンスする。RedHillはアストラゼネカに対して契約時一時金として5250万ドル（58億円）、2021年に残金1500億ドル（16億円）を支払う。Movantikの2019年米国売上は9600万ドル（105億円）だった。 （参考） Movantik（一般名ナロキセゴル）は末梢性μオピオイド受容体拮抗薬としてはファーストインクラスの薬剤で、第一三共は2009年にNektar Therapeuticsから導入していた。アストラゼネカとは2015年に契約一時金2億ドル（220億円）、マイルストーン総額6.25憶ドル（700億円）で米国での共同商業化契約を締結した。第一三共が計上した米国売上高は2017年度47億円、2018年度42億円（前年度比10％減）、2019年（9か月）28億円（15%減）だった。

02/24 GSK , PARP inhibitor , Ovarian cancer U.S. FDA accepts GSK’s sNDA application for Zejula (niraparib) for first-line maintenance treatment for women with platinum-responsive advanced ovarian cancer GSK傘下のTesla（テスラ）が開発するPARP阻害薬Zejula（ゼジュラ、一般名ニラパリブ）による「白金製剤が効果を示す進行性卵巣がん患者の一次治療維持療法」への効能追加申請をFDAが受理した。 （参考） ゼジュラは白金製剤による治療後の二次療法として、2017年3月にPARP阻害薬としては3番目に承認された。昨年（2019年）10月にはBRCA変異の有無にかかわらず、相同組み換え欠損（homologous recombination deficiency, HRD)陽性の後期卵巣がん患者の4次療法が追加承認された。今回申請した一次療法が承認されれば低迷していた売上が浮揚する契機になると期待される。 世界初のPARP阻害薬として2014年に発売されたアストラゼネカのリムパーザの2019年売上高は12億ドル（1300億円）に達した。卵巣がんだけでなく乳がんとすい臓がんへの適応症拡大が承認されている。さらに前立腺がんが申請中であり、数年内に2000億円を突破する見通しである。一方、二番手以降のPARP阻害薬はClovisが開発したルカパリブ（製品名Rubraca)は1億ドル、ゼジュラはGSKの開示基準に達しておらず不明と低迷している。

02/24 Takeda , ALK inhibitor , NSCLC Takeda Announces U.S. FDA Grants Priority Review for Supplemental New Drug Application for ALUNBRIG® (brigatinib) as a First-Line Treatment for ALK+ Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer ALK阻害薬アルンブリグ（一般名ブリガチニブ）をALK変異陽性の転移性非小細胞肺がんに対する一次治療とする承認申請を武田薬品が提出、FDAは優先審査に指定した。申請根拠としたフェーズ３ALTA-1L試験は275例を登録し、アルンブリグ１日１回90mg服用群はクリゾチニブ（商品名ザーコリ）1日2回250㎎服用群を上回る成績を収めた。 （参考） 武田薬品は2017年に52億ドル（6000億円）を投じてアルンブリグ発売直前のAriad社を買収した。その３月末には従業員の６割にあたる180名を解雇しており、当面の業績貢献を狙ったプロダクトハングリーの買収に過ぎないと見られていた。しかしながら、同年８月に承認されたアルンブリグの売上高は2017年15億円、2018年48億円、2019年69億円と低迷している。中外製薬が開発し、ロシュが販売するALK阻害薬のトップ製品アレセンサ（一般名アレクチニブ）は2015年にクリゾチニブ無効例の二次治療として初回承認を取得し、2017年11月に一次治療への適応症拡大が承認され、2018年売上高はザーコリを上回った。その段階でアルンブリグはクリゾチニブ無効例を対象とする比較試験を実施しても、承認取得、市場シェア確保といった各段階での困難が予想された。今回のFDAによる優先審査指定により一つのハードルを越えたように思われるが、脳転移例に限定されるといった制約を受ける可能性が大きく、市場性が限定されると予想される。 2014年に二次治療として承認されたジカディア（一般名セリチニブ）は2017年に一次治療への適応症拡大が承認されたものの売上高は100億円に達せず、ノバルティスは昨年（2019年）より開示品目リストから除外した。一方、ザーコリの売上高は500億円台で比較的安定しているが、ファイザーはROS1阻害...

02/24 Novartis , CD20 , Multiple sclerosis (MS) Novartis announces FDA and EMA filing acceptance of ofatumumab, a novel B-cell therapy for patients with relapsing forms of multiple sclerosis (RMS) ノバルティスは再発型多発性硬化症（RMS）に対する新規のB細胞治療として、オファツムマブの承認を申請した。月に１回の皮下注製剤で家庭での自己注射が可能であり、大勢のRMS患者にとって第一次選択となりうる薬剤である。 （参考） ノバルティスは2015年に大衆薬およびワクチン事業をグラクソのオンコロジー事業と交換した際にオファツムマブも入手した抗CD20抗体である。成熟前Bリンパ球の活性化を阻害する（Wikipedia）。グラクソは2009年に慢性リンパ性白血病（CLL）治療薬アーゼラ（Arzella）としてFDA承認を取得したものの、売上高は１億ドル（110億円）前後にとどまっていた。ノバルティスに移管されてからも売上開示基準に達しなかった模様。アーゼラは週１回2000mgと高用量の点滴静注が必要だった。RMS治療薬としては月に１回20mgの皮下注射と大幅に減量している。CD20を標的とする抗体医薬はリツキサンがCLLと関節リウマチを主効能として60憶ドル（6600億円）に達している。ロシュは多発性硬化症にはオクレバスを開発した。2017年に発売すると発売後２年で2000憶円を超えている。ノバルティスがグラクソの失敗から大きな拾い物をしたことになるのかどうか、注目される。

02/21 LLY , GLP-1 , Diabetes Trulicity® (dulaglutide) is the first and only type 2 diabetes medicine approved to reduce cardiovascular events in adults with and without established cardiovascular disease リリーが開発したGLP-1アナログ製剤トルリシティ（一般名デュラグルタイド）による「心血管事故（MACE）の減少効果」を添付文書に追記することをFDAが承認した。「心血管疾患既往症の有無を問わず」、2型糖尿病の成人患者に適応される。 （参考） ノボノルディスクのGLP-1アナログ製剤オゼンピック（一般名セマグルチド）は前月（2020年１月）に「心血管疾患既往の２型糖尿病患者」を対象として同様のFDA承認を取得している。同時に、昨年（2019年）9月に承認された経口投与のGLP-1アナログ製剤ライベルサス（Rybelsus、一般名セマグルチド）は心血管に対する安全性の追記が許可された。GLP-1アナログ製剤の2019年売上高はトルリシティが41憶ドル（4500億円）に達し、ビクトーザ33億ドルを抜いて1位となった。ノボノルディスクは1日1回皮下注射のビクトーザから週1回皮下注射のオゼンピックへの切り替えを進めている。両剤の合計は2019年50億ドルとなり、リリーのトルリシティとの差を広げている。さらに1日1回経口投与のレイベルサス、抗肥満薬として承認されたサクセンダ（Saxenda）を加えたセマグルチド製剤の合計は60億ドルに達しており、４年後には1兆円を超える見通しである。

FDA がロシュのテセントリク(一般名：アテゾリズマブ)の一変承認申請(sBLA)を受理し、優先審査に指定した。申請内容は、EGFR またはALK 変異の無い、PD-L1バイオマーカーテストによって判定した高PD-L1 発現 (TC3 / IC3 野生型[WT]) 陽性の、進行非扁平上皮および扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLC)患者に対するテセントリク の単剤療法による1 次療法である。FDA はPDUFA の審査目標を2020 年6 月19 日に設定している。 IMpower110 試験は、シスプラチンまたはカルボプラチン とペメトレキセドまたはゲムシタビン(化学療法)と比較したテセントリク 単剤療法の有効性と安全性を評価する第3 相、無作為化、非盲検試験である。ALK またはEGFR 変異のない(野生型)進行非扁平上皮または扁平上皮NSCLC 患者で化学療法の治療歴の無いPD-L1高発現の被験者572 人(野生型555 人)が登録され、1：1 に無作為に割り付けられた。テセントリク単剤療法は、化学療法と比較して7.1 カ月OS を改善した [OS の中央値：20.2 vs.13.1 カ月；ハザード比(HR) = 0.595、95%CI：0.398–0.890; p = 0.0106]。

FDA が、BioMarin Pharmaceutical Inc.(BioMarin)が開発中のAAV5 遺伝子治療valoctocogene roxaparvovec の成人の血友病A に対する生物薬品承認申請(BLA)を受理し、優先審査に指定した。FDA による今回の申請受理により、米国のあらゆる種類の血友病に対する遺伝子治療製品について最初の販売承認申請となる。また、FDA はvaloctocogene roxaparvovec のコンパニオン診断検査を目的としたAAV5 Total Antibody アッセイの市販前承認申請(PMA)も受理している。AAV5 の抗原性が低いことから、BioMarin は、米国の血友病A 患者の約80%は、AAV5 による遺伝子治療が不適となるようなAAV5 に対する既存の抗体を有していないと推定している。このアッセイ法は、Utah 大学の研究所ARUP Laboratories によって創製された。

02/19 Roche , PD-L1 inhibitor , NSCLC FDA grants priority review to Roche’s Tecentriq monotherapy as first-line treatment of certain people with advanced non-small cell lung cancer ロシュが申請したテセントリク単独療法による進行性非小細胞肺がんに対する一次治療をFDAが優先審査に指定した。申請根拠とした第3相 IMpower110 試験はALKおよびEGFRに変異がなく、PD-L1選別された進行性非小細胞肺がん患者572例を化学療法群（シスプラチン、カルボプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビン）とテセントリク単独投与群に1対1で無作為に割り付けた。オープンラベル試験ではあるが、PD-L1高発現（TC3/IC3-WT）グループにおけるテセントリク群の全生存期間（OS）の中央値は20.2か月となり、化学療法群の13.1か月を7.1か月上回った。ハザード比は0.595、95％信頼区間は0.398-0.890、ｐ値は0.0106であった。副作用報告は化学療法群44.1％に対し、テセントリク群では12.9％だった。 （参考） テセントリクの売上高は発売初年度2016年160億ドル、2017年500億ドル、2018年800億ドル、2019年1900億ドル（2100億円）と順調に拡大している。2016年5月に進行性膀胱がんを適応症として初回承認を取得し、肺がんでは転移性非小細胞肺がん患者を対象に化学療法後の二次療法として2016年10月に承認されていた。その後、2019年3月にトリプルネガティブ乳がんにも承認され、成長が加速された。患者数が多い非小細胞肺がんに対して単独療法の一次治療が承認されれば売上高5000億円を上回る大幅な拡大が見込まれる。PD-1阻害薬として110憶ドル（1兆2000おk）を売り上げるキートルーダは肺がんに対する単独療法としては2019年４月に単独療法の一次治療が承認されている。ブリストルマイヤーズ・スクイブのPD-1阻害薬オプジーボは非小細胞肺がんに対する一次療法として自社の抗CTLA-4抗体ヤーボイとの併用で2018年6月に申請していたが、本年（2020年）1月に再申請してい...

Seattle Genetics とアステラス製薬が共同開発中のADC薬PADCEV(enfortumab vedotin-ejfv)について、未治療の局所進行性又は転移性尿路上皮癌の第1b/2 相EV-103 試験の最新データを米国臨床腫瘍学会泌尿生殖器癌Symposium(ASCO GU 2020)で口頭発表され、2 月19 日には本効能がFDA からBreakthrough Therapy に指定された。 EV-103 試験では未治療の局所進行性又は転移性尿路上皮癌で、シスプラチンによる化学療法に不適な患者45 人を対象に、PADCEV と抗PD-1 抗体薬ペムブロリズマブとの併用における安全性と有効性を評価した。追跡期間11.5 カ月(中央値)後の解析において、管理可能な安全性プロファイルを持続しており、臨床での有用性も期待できる結果が示された。 追跡期間(中央値：11.5 カ月、範囲：0.7‐19.2 カ月)後の奏効率(ORR)は73.3%(n=33/45)(95%CI：58.1‐85.4)で、そのうち完全奏効(CR)は15.6%(n=7/45)、部分奏効(PR)が57.8%(n=26/45)であった。奏効期間の中央値は未達である(範囲：1.2‐12.9 カ月以上)。解析時点で、ORR 患者33 人のうち18 人(55%)が奏効状態を持続しており、そのうち83.9%が6 カ月間以上、53.7%が12 カ月以上、奏効状態を持続すると推定された(Kaplan-Meier 推定)。無増悪生存期間(PFS)の中央値は12.3 カ月(95%CI：7.98, -)で、12 カ月の全生存率は81.6%(95%CI：62‐91.8)であった。全生存期間(OS)の中央値は未達であった。

Gilead Sciences 傘下のKite Pharma(Kite)が開発中のCAR T 細胞療法KTEX19の、成人の再発/難治性(r/r)Mantle 細胞リンパ腫(MCL)の治療薬としてFDA に2019 年12月11 日に提出していた生物薬品承認申請(BLA)が受理され、優先審査に指定された。承認されればKiteにとって二つ目の製品となる。先行品のエスカルタ(Axi-cel)は2017年10月にB細胞リンパ腫（DLBCL）を適応症として承認されている。 優先審査の終了目標は2020 年8 月10日に設定された。本品の本効能はBreakthrough Therapy の指定を受けている。EU におけるEMA に提出したMAA の審査もバリデーションが終了し、PRIME スキームの指定を受けて審査が開始されている。

02/05 AbbV , JAK inhibitor , Psoriatic Arthritis RINVOQ™ (upadacitinib) Meets Primary and Key Secondary Endpoints in Phase 3 Study in Psoriatic Arthritis アッヴィが開発したJAK阻害薬RINVOQ（一般名ウパダシチニブ）が乾癬性関節炎（PsA）にたいする第3相試験において主要評価項目と副次評価項目を達成した。1日1回15㎎または30mgを活動期にあって他の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）が無効もしくは不耐性となった患者を対象として12週間経口投与した第3相SELECT-PsA 1 臨床試験の成績である。 （参考） RINVOQはメソトレキセートが効果不十分もしくは不耐性となった中等度から重度の関節リウマチを適応症として昨年（2019年）8月にFDAが承認した。PsAのほかにもクローン病、潰瘍性大腸炎を対象とする第3相試験を実施している。

02/05 MRK , Restructuring Merck to Focus on Key Growth Pillars Through Spinoff of Women’s Health, Trusted Legacy Brands and Biosimilars Products into New Company (“NewCo”) メルクは成長の柱となる領域に特化し、バイオシミラー製品、女性医学製品、および高い信頼性を誇るレガシ－ブランド製品については新会社に移管する。あらたに設立する会社（NewCo）の名称は未定だが、メルクからは分離されて株式公開企業となる予定。メルクは現在の主力分野であるオンコロジー、ワクチン、病院向け（注射薬など）および動物薬における成長力を基盤としてバイオ医薬の研究開発企業として主導的な地位をめざす。2024年までに年間15憶ドル（1600億円）の経費削減を実現し、営業利益率40％（Non-GAAPベース）の達成をめざす。2021年上期中に手続きを完了する予定。

02/04 BMY , Collaboration , Fibrosis BioMotiv and Bristol-Myers Squibb announce the Launch of Anteros Pharmaceuticals ブリストルマイヤーズ・スクイブは、エール大学から導入した知的財産を応用して線維症を含む炎症性疾患に対する低分子治療薬を開発する専門子会社「アンテロス製薬」を設立した。2019年9月に発表したBioMotivとの戦略的パートナシップ契約に基づく最初のプロジェクトとなる。

02/03 MRK , Orexin antagonist , Alzheimer’s disease Merck Receives Approval for BELSOMRA® (suvorexant) C-IV Label Update to Include Findings from Study of Insomnia in Patients with Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease メルクが開発したオレキシン受容体拮抗薬ベルソムラ（一般名スボレキサント）による、「中等度から重度のアルツハイマー病患者の不眠症治療」をFDAが承認した。

EMA は、グラクソ スミスクライン ビーチャム(GSK)が開発中の免疫調節剤、プロテアソーム阻害剤、および抗CD38 抗体による前治療歴を有する、再発または難治性多発性骨髄腫(R/R MM)患者の治療藥として、belantamab mafodotin(GSK2857916)の販売承認申請(MAA)を加速審査として受領した。EU の加速審査は米国の優先審査に相当する手順で、当局の審査時計が標準審査の210 日から150 日に短縮される。 belantamab mafodotinは、非切断性linker を介して細胞毒性物質auristatin F に結合したヒト化抗B 細胞成熟抗原(BCMA)モノクローナル抗体からなる免疫複合体である。薬物linker 技術は、Seattle Genetics からライセンスされている。モノクローナル抗体は、協和キリンの米子会社BioWa からライセンスされたPOTELLIGENT Technology を使用して生産されている。

CEPI (The Coalition for Epidemic Preparedness Innovations)とグラクソスミスクライン(GSK)は、新型Corona virus COVID-19(2019-nCoV)のワクチン開発に向けた国際的取り組みを強化するための協働を発表した。GSK はアジュバント技術を提供し、ワクチン候補の迅速な開発を支援する。 CEPI は、将来起こりうる疾患の流行を止めるワクチンの開発を目的とした、2017 年にDavos 会議で発足した公的機関、民間企業、慈善団体、市民団体による革新的なパートナーシップである。10 億$の資金調達目標のうち、すでに7.5 億$超を達成している。CEPI が優先事項として取り組む疾患には、Ebola virus、Lassa virus、Middle East Respiratory Syndrome coronavirus, Nipah virus, Rift Valley Fever及びChikungunya virus.等がある。 GSK は、様々なアジュバントシステムを活用した先進的なワクチン開発のリーディング企業である。アジュバントは免疫応答を高めるために一部のワクチンに添加するもので、それによって、感染症に対しワクチン単体よりも、強力かつ長期に持続する免疫を作り出すことができる。1 回の接種に必要な抗原量を抑えられるため、ワクチンの生産数量を増やすことができる利点がある。